Regulación epigenética de la biología del cáncer e inmunidad antitumoral por EZH2

Regulación epigenética de la biología del cáncer e inmunidad antitumoral por EZH2

RESUMEN

Las proteínas del grupo Polycomb regulan la estructura de la cromatina y tienen un importante papel regulador en la expresión génica en varios tipos de células. Se han identificado dos complejos de grupo policomb (complejo represivo de Polycomb 1 (PRC1) y 2 (PRC2)) en células de mamífero. Tanto PRC1 como PRC2 compactan la cromatina, y también catalizan las modificaciones histonas. PRC1 media la monoubiquitination de la histona H2A, mientras que PRC2 cataliza la metilación de la histona H3 en la lisina 27. Estas alteraciones de las histonas pueden conducir a patrones de expresión de genes alterados mediante la regulación de la estructura de la cromatina. Numerosos estudios han puesto de relieve el papel del promotor del componente catalítico PRC2 del homólogo zeste 2 (EZH2) en el desarrollo y la progresión neoplásica, y se han identificado mutaciones EZH2 en diversas malignidades. A través de la modulación de la expresión de genes críticos, EZH2 está activamente involucrado en procesos celulares fundamentales como la progresión del ciclo celular, la proliferación celular, la diferenciación y la apoptosis. Además de las células cancerosas, EZH2 también tiene un papel decisivo en la diferenciación y la función de las células T efectoras y T reguladoras. En esta revisión se resumen los recientes progresos en relación con el papel de EZH2 en tumores malignos humanos, destacan los mecanismos moleculares por el cual las aberraciones EZH2 promueven la patogénesis del cáncer y discutir los efectos antitumorales de EZH2 de orientación mediante la activación directa anti-cáncer mecanismos y anti- inmunidad al tono.

INTRODUCCION

El término Polycomb (Pc) se refería inicialmente a un mutante de Drosophila que mostraba una segmentación corporal inadecuada. Basado en esta observación se sugirió que Polycomb codifica un regulador negativo de los genes homeóticos que se requieren para la segmentación [1]. Ahora, se sabe que el grupo Polycomb (PcG) define un conjunto de genes caracterizados por mutaciones que dan lugar a fenotipos similares a los de Polycomb, pero ha extendido sus funciones de Drosophila a células de mamíferos [2]. El papel crucial de las proteínas PcG durante el desarrollo se pone de relieve por la letalidad embrionaria temprana en ratones después de la deleción de genes que codifican algunas de estas proteínas (Eed, Ezh2 (también conocido como Enx-1), Suz12 y Ring1B (Rnf2)).

Las proteínas PcG se encuentran en varias familias de complejos multiprotéicos, incluyendo los complejos represivos de Polycomb, que forman dos complejos estrechamente relacionados, PRC1 y PRC2. PRC mediar silenciamiento de genes principalmente por la regulación de la estructura de la cromatina a través de la modificación postraduccional (PTM) de las histonas. El complejo PRC2 es responsable de la trimetilación de Lys27 de la histona H3 (H3K27me3) a través de sus subunidades enzimáticas EZH1 y EZH2, que son componentes básicos de PRC2. H3K27me3 juega un papel importante en el silenciamiento de genes epigenéticos, en particular en homeobox (Hox) genes loci. La actividad metiltransferasa de EZH2 se proporciona mediante el dominio SET de la firma, situado en el extremo COOH. Es importante destacar que EZH2 carece de función enzimática y debe asociarse con al menos tres proteínas no catalíticas, incluyendo EED, SUZ12 y RbAp48 / 46, para formar el complejo PRC2, que tiene potente histona metiltransferasa actividad [3] (Figura 1]. Posteriormente, se determinó que AEBP2, PCL y JARID2 son también componentes del complejo PRC2. Aunque estos componentes adicionales pueden ser necesarios para la actividad óptima de PRC2, su papel preciso no ha sido totalmente elucidado. EZH1 también forma un complejo de PRC2. EZH2 está presente sólo en la división de células, mientras que EZH1 se encuentra tanto en la división y la no división de las células. Los complejos PRC2, que contienen EZH1, tienen baja actividad metiltransferasa en comparación con los complejos PRC2, que contienen EZH2. El complejo PRC1 es responsable de la monoubiquitylation de Lys 119 de la histona H2A (H2AK119ub) a través de las ubiquitina ligasas RING1A y RING1B. PRC1 ocupa algunos de los sitios PRC2 [4] y puede funcionar a continuación de PRC2 [2]. En contraste con el conocimiento limitado sobre el papel y las funciones PRC1 en células de mamíferos, PRC2 ha sido ampliamente estudiado y su papel clave en la diferenciación celular y la determinación del destino está bien establecido. El complejo PRC2 no ha evolucionado Sólo como un regulador clave de la diferenciación celular y la plasticidad durante la evolución, sino también como un mediador molecular del desarrollo del cáncer y un nuevo objetivo de tratamiento del cáncer. La secuenciación del genoma del cáncer ha revelado que los genes que codifican los reguladores de la cromatina son mutados frecuentemente en tumores sólidos y hematológicos Malignas que destacan el papel de estas moléculas en el desarrollo y la progresión de neoplasias humanas [5 - 7]. Alteraciones de la metilación de las histonas y la acetilación mediada por moduladores de la cromatina puede conducir a la regulación de los genes supresores de tumores y la sobreexpresión de oncogenes implicados en el desarrollo y la progresión de las enfermedades malignas [8]. Además, los moduladores de la cromatina están implicados en la señalización oncogénica independientemente de su papel en la regulación epigenética y se han asociado directamente con la activación de las vías intracelulares que conducen a la proliferación celular, la inhibición de la apoptosis y la progresión del cáncer. Varios estudios recientes han puesto de relieve el papel de EZH2 en el desarrollo neoplásico y la progresión, mientras que esta molécula se ha asociado con mal pronóstico en tumores malignos humanos.

Las subunidades catalíticas de la PRC2 catalizan la metilación de la histona H3 lisina 27 para formar H3K27me3 por su C-terminal SET dominio [9], la promoción silenciamiento transcripcional a través del desarrollo de las marcas represivas en Los promotores de los genes objetivo [2]. A través de la modulación de la expresión de genes críticos, EZH2 está activamente involucrado en procesos celulares fundamentales como la progresión del ciclo celular, la proliferación celular, la diferenciación celular y la apoptosis. Se han encontrado mutaciones EZH2 en diversos tumores malignos, mientras que los niveles de expresión de EZH2 están asociados con el pronóstico de neoplasias humanas, lo que sugiere la posible implicación de EZH2 en el desarrollo y la progresión del cáncer [10]. El interés en una mejor comprensión de la función de EZH2 en el cáncer se ha potenciado por el desarrollo de nuevos agentes que inhiben la actividad enzimática EZH2, que actualmente están siendo evaluados en la fase inicial de los ensayos clínicos que muestran resultados prometedores

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