Síndrome del X frágil

Mario Sotomayor Orellana

Síndrome del X frágil

Referencias históricas

A lo largo del tiempo se ha observado la mayor incidencia de retardo mental en hombres que en mujeres. En 1943 se describió una enfermedad ligada al sexo que causaba retardo mental, sin rasgos dismorficos. En 1969 se observó una característica especial en el cromosoma X, en una familia donde todos los hijos estaban afectados por retraso mental; en esta familia tanto la madre como los hijos varones presentaban una constricción al final del brazo largo del cromosoma X; esta región afectada fue la que le dio nombre al síndrome (Síndrome del X frágil). El gen causante de la enfermedad fue descubierto en 1991 y fue llamado FMR-1, cuales siglas significan “Sitio frágil de retardo mental-1”.

Etimología

El síndrome es causado por una mutación puntual en el gen FMR-1 en la región Xq27.3 del cromosoma X, pero puede ser diagnosticado a través de una anormalidad cromosomal, ya que se puede observar el sitio afectado por medio de un cariotipo. El síndrome del X frágil es causado por una repetición de tripletes de nucleótidos, a las enfermedades causadas por la repetición de tripletes se las ha asociado con problemas neurodegenerativo, entre las cuales destacan la enfermedad de Huntington, distrofia miotonica y la ataxia de Friedreich. Casi todos los casos de X frágil son causados por repeticiones en tándem de CGG en el gen FMR-1.

En individuos sanos se pueden encontrar desde 6 a 50 repeticiones del triplete, en pacientes con X frágil las repeticiones suelen ser mayores a 200, debido al alto número de bases repetidas este gen se vuelve disfuncional por metilación. Los individuos que poseen entre 6 a 50 repeticiones, no presentan cuadros de retardo y los hombres que poseen este número de repeticiones se los conoce como Varones Transmisores Normales.

El alelo con repeticiones mayores a 200 de CGG es conocido como mutación completa, todos los pacientes varones con mutación completa poseen retraso mental; por otro la mitad de las mujeres que presentan mutación completa tienen un retardo mental muy leve. Ciertos casos reportados de este síndrome han sido causados por deleciones o mutaciones puntuales del gen FMR-1.

Manifestaciones Clínicas

Fenotipo en varones

La manifestación más prominente y significativa de este síndrome es el retardo mental. Esta asociado a manifestaciones dismorficas muy sutiles, por lo que el diagnóstico clínico se vuelve complicado. La cara de los pacientes es larga con la mandíbula prominente y orejas alargadas. El fenotipo es muy sutil en niños pequeños y evoluciona con el tiempo. El tamaño elevado de los testículos (mayor a 30 ml) es una característica muy importante en varones pospubertales; pero esta manifestación no se encuentra en todos los pacientes, además de que no es característico. Hiperextensibilidad de las articulaciones de los dedos, Pectus Excavatum, prolapso de la válvula mitral, estrabismo y epilepsia pueden ser otras manifestaciones observadas en los pacientes.

Fenotipo del Comportamiento

El retardo mental en varones con el Sindrome del X frágil puede variar desde leve hasta profundo. Se han descrito varias características que identifican este síndrome como:

Hiperactividad

Dificultad para la atención

Palmadas, frotamiento de manos, repetición de palabras o sonidos vocales

Deficiencia visual

Estado defensivo al contacto

Ansiedad relacionada al contacto social

Debido a todas estas características se ha relacionado al síndrome con la aparición de autismo.

Manifestaciones en Mujeres

La mitad de las mujeres afectadas con este síndrome presentan manifestaciones; pero usualmente los síntomas son leves en comparación con los hombres.

Manifestaciones en portadores de pre mutaciones

Los pacientes portadores de pre mutaciones, deben ser asintomáticos y clínicamente normales. Recientemente un síndrome de temblores, ataxia y declive cognitivo a sido reportado en estos individuos. La penetrancia de este síndrome aumenta con la edad, el 75% de los portadores mayores a 80 años presentan temblores y ataxia. El 28% de las mujeres con pre mutaciones experimentan fallo ovárico temprano.

Diagnosis

Los pacientes que presenten signos visibles, serán seleccionados para realizarles pruebas para el diagnóstico del Síndrome del X frágil. Lo que dificulta el diagnóstico es que los signos han sido establecidos de forma general, por lo que todo paciente con retardo mental inexplicable debe ser sometido a pruebas para la detección del síndrome que se está analizando.

Existen dos métodos para el diagnóstico; uno está basado en el estudio cromosomal para demostrar el cromosoma X frágil en cultivos niveles bajos de ácido fólico, este ensayo es de carácter citogenético y puede proporcionar falsos negativos (debido a un inapropiado manejo del cultivo) . Los ensayos moleculares son de dos tipos; las pruebas de screening son basadas en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), los casos seleccionados por PCR, deben ser confirmados por hibridación de Southern blot. La hibridación detecta mutaciones así como pre mutaciones en varones y mujeres.

Ciertos varones pueden tener mutación completa en ciertas células, pero en otras el cromosoma se encuentra en estado de pre

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