TEORIA DE RECEPTORES

TEORIA DE RECEPTORES:

La teoría clásica de los receptores postulada por A.J. Clark (1933), asume que la unión de un fármaco a su receptor es de carácter reversible y que el efecto de un fármaco va a ser proporcional al número de receptores ocupados, alcanzándose la máxima respuesta del fármaco cuando todos sus receptores estén ocupados. Estos postulados fueron posteriormente modificados por Ariens (1954), Stephenson (1954) y Furchgott (1956), quienes sugirieron que si bien el efecto de un fármaco es proporcional al número de complejos fármaco-receptor formados, en última instancia depende de la “actividad intrínseca” del fármaco en cuestión. Este nuevo concepto permite deducir que se puede alcanzar una misma respuesta máxima con dos fármacos que tengan la misma actividad intrínseca, aunque ambos muestren diferentes afinidades por el receptor, simplemente incrementando suficientemente las concentraciones del fármaco.

Actualmente, para caracterizar todos estos aspectos del mecanismo de acción de un fármaco, éste es habitualmente expresado en forma de curva dosis-respuesta, representando la relación existente entre la magnitud de la respuesta observada frente a la dosis administrada. Para la mayoría de los fármacos se obtiene una curva gradual, incrementándose el efecto farmacológico progresivamente al incrementarse la dosis. La correspondiente representación utilizando una escala logarítmica suele originar una curva de tipo sigmoidea en la que podemos determinar diversos parámetros, entre los que cabe destacar:

a) Eficacia: se corresponde con la máxima respuesta que va a producir un fármaco y va a depender, en principio, del número de complejos fármaco-receptor y de la eficiencia con la que este complejo desencadena la secuencia de eventos que conduce al efecto farmacológico.

b) Potencia: se corresponde con la actividad de un fármaco por unidad de peso o dosis. Generalmente la potencia de un fármaco se va a expresar en función de la concentración necesaria para alcanzar el 50% de la respuesta máxima (DE en el caso de fármacos agonistas; o como la concentración necesaria para bloquear el 50% de la respuesta (CI en el caso de fármacos antagonistas.) La comparación de la DE o la CI de dos fármacos permitirá definir potencias relativas entre éstos, siendo más potentes aquellos fármacos cuyas DE o CI sean menores.

c) Pendiente de la curva dosis-respuesta: es la pendiente de la parte media de la curva dosis-respuesta y expresa la gradación de los efectos del fármaco entre la dosis umbral y la dosis que produce el máximo efecto. Una pendiente elevada nos indicará que con pequeñas variaciones en la dosis del fármaco se conseguirán grandes variaciones en el efecto farmacológico, lo que resultará de gran importancia en el manejo clínico de los fármacos. Así, en fármacos con poca pendiente existirá un amplio margen de dosis y el peligro de intoxicación por sobredosificación será menor, y viceversa.

La curva dosis-efecto nos facilitará por tanto información sobre la respuesta máxima que podemos obtener con un nuevo fármaco, así como su comportamiento como agonista o antagonista. En el caso de los fármacos antagonistas, el desplazamiento y/o la modificación de la curva dosis-respuesta nos indicará de qué tipo de antagonismo se trata.

Así, los antagonistas de tipo competitivo se caracterizan por desplazar la curva dosis-respuesta de forma paralela hacia la derecha, sin que se produzcan cambios en la pendiente de la curva o en el efecto máximo, pudiendo alcanzarse éste aumentando suficientemente la dosis del agonista. Por el contrario, los antagonistas de tipo no competitivo van a producir una modificación de la pendiente de la curva dosis-respuesta y una disminución del efecto máximo, no pudiendo alcanzarse éste por mucho que se incremente la dosis del agonista.

4. Métodos para el estudio de los receptores

La localización del sitio de acción de los fármacos (receptor) va a estar condicionada en gran medida por las características físico-química del fármaco.

Así, aquellos fármacos con características polares e hidrosolubles van a presentar una gran dificultad para atravesar barreras biológicas (membranas celulares), por lo que necesariamente sus receptores se van a tener que localizar en la superficie celular. Por el contrario, los fármacos lipofílicos pueden atravesar fácilmente la membrana celular, pudiendo actuar tanto a nivel extracelular como a nivel intracelular. Un ejemplo de los primeros lo constituyen las hormonas peptídicas, que actúan sobre receptores de membrana; mientras que un ejemplo de los segundos lo constituyen las hormonas esteroideas, que actúan sobre un receptor citoplasmático.

Para la identificación, localización, cuantificación y caracterización de los diferentes receptores se han venido utilizando a lo largo de los últimos años diversos criterios, fundamentalmente aquellos de tipo farmacológico y los de tipo bioquímico.

La respuesta de un tejido a un fármaco es debida a la ocupación de los receptores por las moléculas del fármaco siendo la intensidad directamente proporcional al número de receptores ocupados". Ley de acción de masas.

F= Fármaco

R= Receptor (concentración de receptores en superficie)

K1 y K2 constantes de asociación y disociación.

La interacción fármaco-receptor es reversible por disociación de ambas partes, de acuerdo con la ley de acción de masas.

EN GENERAL, los efectos farmacológicos se deben a la interacción entre el medicamento y los componentes específicos del organismo llamados receptores. Los receptores son macromoléculas que pueden estar localizadas en la membrana celular o en el espacio intracelular, y se combinan con el fármaco para producir una reacción química cuya consecuencia es que modifica la función celular. Por lo tanto, para que el efecto biológico aparezca, debe ocurrir primero la unión del fármaco con su receptor. Esta interacción sucede por el establecimiento de uniones químicas, eléctricas o nucleares entre las partes activas de ambas moléculas. Mientras más fuerte sea la unión (Ej. es el caso de la unión covalente) más tiempo persiste el efecto farmacológico. En términos prácticos, esto puede significar la irreversibilidad del efecto. Existen otros tipos de unión que participan en la interacción fármaco-receptor, como los enlaces iónicos, los puentes de hidrógeno y los llamados enlaces de Van der Waals (uniones en las que intervienen fuerzas nucleares).

Habíamos mencionado la ionización de un fármaco como factor que influye en el paso a través de membranas. Esta ionización también afecta la interacción entre el fármaco y su receptor.

La teoría nos dice que la magnitud

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