TFG Enfermedad de Alzheimer

INDICE

INTRODUCCION:        1

EPIDEMIOLOGIA        2

ETIOPATOLOGIA        3

GENETICA        4

CUADRO CLINICO        6

TRANSTORNO CONDUCTALES        7

DIAGNOSTICO        7

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO        8

NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS NO INMUNOLOGICAS        11

INMUNOTERAPIA        12

CONCLUSION        13

INTRODUCCION:

La enfermedad de Alzheimer (EA)  es una enfermedad neurológica que desencadena la muerte de las células que componen al cerebro, este acontecimiento desencadena una disminución de la actividad cognitiva del paciente que padece de la enfermedad.  En la mayoría de los casos se origina lentamente y los primeros síntomas afectan a la memoria y a medida que la enfermedad avanza , afecta los hábitos de la vida diaria, es decir , no tienen la capacidad de tomar decisiones por sí solos, se encuentran desorientados. Finalmente, los conduce a la demencia. (1). Las opciones terapéuticas son mínimas y tampoco efectivas, no logran frenar la patología solo enlentecen su progresión, la capacidad regenerativa del sistema nervioso central es escasa.

Esta enfermedad se produce principalmente en adultos mayores generando demencia lo que conlleva a la muerte,  es de etiología desconocida. “La demencia se define como el deterioro adquirido en las capacidades cognitivas que entorpece la realización satisfactoria de actividades de la vida diaria”. (1). A su vez, genera una problemática social grave tanto para el grupo familiar del paciente que padece la enfermedad como para el sistema de salud por su carácter de irreversible, falta de tratamiento efectivo y la carga emocional que padece el grupo familiar.

Según estadísticas publicadas en un “es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta aproximadamente el 8 % de la población mayor de 65 años y el 30 % de la población mayor de 80 años”. (2).

EPIDEMIOLOGIA

La enfermedad de Alzheimer es un problema mundial creciente en todos los aspectos, en particular en aquellos países donde la calidad de vida y su expectativa es alta. Se estima según el artículo “Actualización de la enfermedad de Alzheimer” que en la población mundial esta enfermedad la padecen aproximadamente entre 18 a 22 millones de personas, y que aumentará a 34 millones en 2025, donde la población de mayores de 65 será el doble. Del total de casos con enfermedad de Alzheimer, el 90% de evidencia después de los 65 años va aumentando la incidencia a medida que van aumentando los años (3).

Antes de los 50 – 60 años el porcentaje de que la enfermedad se desencadene es del 1 a 2 %, cuando pasan los 70 años ya aumenta el porcentaje al 3-5%, luego de los 80 pasa a 15-10%, la incidencia de la enfermedad aumenta con la edad, es más común en las mujeres que en el hombre, yaqué la expectativa de vida de las mujeres es mayor. Estudios epidemiológicos evidenciaron que los pacientes que padecen la enfermedad tienen patologías previas como hipertiroidismo, enfermedades cardiovasculares ( se evidencia en muchos casos isquemia de sustancia blanca, mal control de la presión) esto se suma a la patología degenerativa que desencadena la enfermedad , hace que avance más rápido. Se vio que la baja escolaridad produce mayor demencia y los pacientes con mayor escolaridad se denuncian menos debido a que el mayor uso de neuronas beneficia la neurogénesis aumentada la cantidad de neuronas, entonces cuando empiezan a perderlas pueden compensar, y también puede beneficiar la respuesta a pruebas psicológicas por la presencia de la apolipoproteína E4. Cuando la patología es hereditaria es autosómica dominante. (4)

La duración es muy distinta en cada caso en particular, hay pacientes que fallecen postrados antes de los 4 años del comienzo de la enfermedad y otros que viven más de 12 a 15 años. Se estima que la sobrevida promedio es de 7 a 8 años.

ETIOPATOLOGIA

A nivel histológico la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la disminución del número de células corticales y la presencia de placas amiloideas extracelulares y ovillos neurofibrilares intracelulares. Las placas amiloideas están compuestas por un péptido llamado Ab, el cual es producto de la proteólisis de Amyloid Precusor Protein (APP). Los ovillos neurofibrilares están compuestos por una proteína denominada Tau que está ligada a los microtúbulos, su metabolismo anormal genera otros tipos de enfermedades neurodegenerativas “tautopatias”. (5)

El inicio de esta enfermedad es desconocido y dependiendo de la edad en que comience se clasifican en : Inicio precoz o temprana, se presenta antes de los 65 años; incido tardío , se inicia después de los 65 años. Y existe otra subclasificación en dos subtipos: familiar, herencia de un familiar y esporádica, no hay antecedentes familiares.

GENETICA

En la enfermedad de Alzheimer temprana existe una alta probabilidad de que sea con antecedentes familiares, la herencia es de tipo autosómico dominante, se han estudiado tres genes causales: el gen que codifica la proteína APP, el gen de la presenilina 1 (PSEN1) y el gen de la presenilina 2 (PSEN 2).

Un estudio genético en familias con segregación autosómica dominante dilucido un ligamiento genético en el brazo del cromosoma 21 , donde se localiza el gen APP que codifica la proteína que se encuentra en la placa senil de cerebros afectados, por lo que la mutación en este gen produce alteraciones en el metabolismo normal de APP. La APP es una glucoproteína transmembrana de tipo I formada por aminoácidos , es procesada por dos proteasas , la α,β y ϒ secretasas. La α proteasa fragmenta a la APP generando un extremo soluble “sAPPAα” más un fragmento más pequeño que no es incorporado en la membrana , por lo que la ϒ proteasa lo fragmenta quedando los residuos del péptido Aβ,el cual no es patológico. También, puede suceder otro acontecimiento menos común, la β proteasa corta la APP liberando un fragmento que es soluble sAPPβ que se une en la membrana con una proteína C99 , al ser procesado por ϒ proteasa se generan tres péptidos Aβ40, Aβ42 o Aβ43 que unidos constituyen las fibras insolubles que forman parte de los depósitos amiloide. Este procesamiento es el que genera una de las mutaciones al gen APP.  También hay diferentes mutaciones , que se localizan en el centro del péptido β-amiloide provocando un aumento en la producción es este , los cuales de unen formando un acumulo precoz de oligómeros. (6).

Las mutaciones del gen PESN1 causan la enfermedad de Alzheimer a edades tempranas y en menor medida la mutación en el gen PESN2. Este gen produce la proteína prenisilina que forma parte del complejo proteico de la ϒ- secretasa.

Tabla 1

 Genética de la enfermedad de Alzheimer.

GEN                   CROMOSOMA            PROPORCION               EDAD DE INCIO APROX

PSEN1                     14q24.3                    20-70%                                   +/- 8 años

APP                           21q21                      10-15%                                 49 ± 7 años

PSEN2                   1q31-q42                        < 1%                                  59 ± 7 años

Nota: Segregación autosómica domínate en la forma familiar de la enfermedad de Alzheimer (elaboración propia).

En la enfermedad de Alzheimer tardía , que representan más del 95% de los casos, no se conoce cuál es la causa genética específica, yaqué los genes implicados no son determinantes, pero si le asignan al paciente cierta susceptibilidad. En la actualidad se conoce el gen que codifica a la apolipoproteína E (APOE), está localizado en el cromosoma 19,12 y que codifica tres isoformas proteicas ( ε2, ε3 y ε4) que se varían en la composición de aminoácidos cisteína o arginina en determinada posición. La apolipoproteína E participa en el desplazamiento del colesterol y los lípidos a diferentes tejidos, es producida en el hígado y cerebro. En base a estudios donde se comparan las frecuencias de cada una de estas isoformas en pacientes, se evidencio que el alelo ε4 esta aumentado en pacientes con enfermedad de Alzheimer tardía en comparación con paciente sano en la misma edad, por lo tanto, si una persona es portadora de este alelo tiene mayor probabilidad de padecer la enfermedad. Cabe destacar que el 40-50% de los pacientes no posee este alelo, lo que hace pensar que podrían estar implicados otros genes. (6).Con la tecnología actual de genotipado de alto rendimiento, se pudo analizarla asociación del genoma entero en la enfermedad de Alzheimer . En este estudio se usó en pacientes que tenían confirmada una patología neurodegenerativa, entre ellas la enfermedad de Alzheimer, se evidencio que la única variante genética aumentada fue en el cromosoma 19 ( encuentra el gen APOAE) lo cual se confirma la implicación APOE en la enfermedad de Alzheimer. Otros estudios de laboratorios europeos han develado que existe una asociación entre el gen CLu que se encuentra en el cromosoma 8 y que codifica la apolipoproteína APOJ y la baja probabilidad de padecer la enfermedad .  La apoliproeina APOJ se expresa en el Sistema nervioso central a la igual proteína APOE, ambas en mucha cantidad y se encuentran en las placas amiloides de los cerebros de pacientes que padecen de la enfermedad. Que el cerebro con la enfermedad exprese más APOJ que el cerebro de un paciente sano, hace esto un gen candidato para estudios posteriores y ver cuál es la conexión. (6).

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