Tolerancia inmunológica y Autoinmunidad

MATERIAL COMPLEMENTARIO

Tema: Tolerancia inmunológica y Autoinmunidad

Objetivos:

• Conocer en qué consiste la tolerancia y los mecanismos involucrados en mantener la misma.
• Conocer por qué se producen las enfermedades autoinmunes y los mecanismos que desencadenan una enfermedad autoinmune.
• Diferenciar un fenómeno autoinmune de una enfermedad autoinmune.
• Diagnosticar una enfermedad autoinmune y orientar una conducta terapéutica.

Sumario:

• Concepto de Tolerancia. Clasificación.
• Mecanismos que participan en la generación y mantenimiento de la Tolerancia inmunológica. Tolerancia oral.
• Concepto de Fenómeno autoinmune, enfermedad autoinmune y  autoreconocimiento  fisiológico.
• Clasificación de las enfermedades autoinmunes.
• Causas de autoinmunidad.
• Ejemplos de enfermedades autoinmunes frecuentes en el área de salud.

Una de las propiedades cardinales del sistema inmune es su capacidad de reconocer y responder a los antígenos extraños  pero no así a los antígenos propios. La no respuesta del sistema inmune a un antígeno específico es conocida como Tolerancia Inmunológica. Se caracteriza por ser específica, no dañina, adquirida e inducible. La tolerancia no debe confundirse con estados de inmunodeficiencia o inmunodepresión. La necesidad del mantenimiento de la tolerancia a los antígenos propios es conocida como Autotolerancia. La tolerancia a los antígenos propios es un proceso adquirido en el cual los linfocitos capaces de reaccionar contra componentes propios son física o funcionalmente eliminados en una primera etapa o en etapas ulteriores.

La Tolerancia puede clasificarse de diversas formas:

• Según el sitio anatómico donde ocurre puede ser: Central o Periférica teniendo en cuenta si es inducida durante el desarrollo de los linfocitos en los órganos generadores o posteriormente en las etapas de activación.
• En dependencia de la célula que sufre el proceso de tolerancia, si son las células T o las células B.

La Tolerancia central es la inducción de tolerancia en los órganos linfoides generadores como consecuencia del reconocimiento de antígenos propios por los linfocitos inmaduros autoreactivos.

La Tolerancia periférica permite que los linfocitos maduros autorreactivos se vuelvan tolerantes en los tejidos periféricos si se encuentran con antígenos propios bajo condiciones que favorezcan tolerancia en lugar de activación como niveles insuficientes de coestimuladores o estimulación persistente o repetida.

Mecanismos que participan en la tolerancia inmunológica:

En la generación de tolerancia participan diversos mecanismos que de una forma u otra contribuyen a la no autorespuesta patológica.

• Muerte clonal: Se refiere al proceso mediante el cual el clon de linfocitos capaz de reconocer a un antígeno propio será totalmente eliminado del futuro repertorio que circulará por el organismo.
•  Anergia clonal: Término dado a la no respuesta por inactivación funcional prolongada o irreversible de clones de células autorreactivas T y/o B sin muerte celular.
•  Supresión por células T: Inhibición de la actividad de los linfocitos autorreactivos y de sus funciones efectoras por otros linfocitos T con actividad reguladora inhibitoria.
• Ignorancia clonal: Forma pasiva de tolerancia inmunológica, en la que algunos autoantígenos son ignorados por el sistema inmunitario por hallarse en sitios biológicamente no accesibles, los linfocitos T autorreactivos permanecen viables y funcionales, pero no reaccionan contra los autoantígenos de forma detectable.

Tolerancia Central de células T

Aunque los linfocitos T son generados en la médula ósea, los mismos migran al Timo como células indiferenciadas (timocitos), lugar donde encuentran su asiento en íntimo contacto con las células epiteliales tímicas (células nodrizas). Luego sufren un proceso de maduración que tiene una dirección de corteza hacia la médula. Tempranamente comienza la expresión de ciertos receptores en su superficie celular, de todas ellas la más importante y distintiva es el TCR (receptor de células T). A través de la misma el linfocito es capaz de reconocer el antígeno si es mostrado solamente en el interior de la molécula MHC de la célula tímica, solo así se salvará de la muerte apotótica (Selección positiva). En un momento posterior del desarrollo del timocito será también eliminada por apoptosis aquella célula que tenga gran afinidad frente a un antígeno propio (Selección negativa).

De los dos procesos anteriormente descritos podemos concluir que: en el primer caso decimos que la célula T está restringida por el MHC propio, lo cual significa que a partir de este momento esta célula y el clon que produzca se activará frente a su antígeno específico siempre y cuando sea presentado dentro de esta MHC propia; y en el segundo caso decimos que el linfocito es Autotolerante.

Es evidente que durante la maduración tímica la cantidad de células que se pierden para siempre del repertorio futuro de linfocitos es inmensa, tanto que sólo un 5% aproximadamente de ellos sobrevivirán y poblarán los órganos linfoides secundarios o periféricos. Una vez en periferia, si bien es el mismo individuo, los linfocitos están expuestos a un microambiente en cierta forma nuevo teniendo en cuenta que muchas de las glicoproteínas circulantes en sangre y otros líquidos corporales tienen poco acceso al Timo (barrera tímica) por tanto no es de extrañar que el proceso de tolerancia continúe, además porque también pudiera suceder que algún linfocito autoreactivo haya escapado de la tolerancia central.

Tolerancia Periférica de células T  

• Muerte clonal inducida por la activación: en este mecanismo los linfocitos T autoreactivos y el clon que derive de ellos que reconozcan el antígeno propio en periferia se activarían constantemente frente al mismo y eso favorecería la expresión de ciertas moléculas que lo conducirían a la muerte por apoptosis.

• Anergia clonal: Cuando se produce el reconocimiento del antígeno es necesaria la participación de otras moléculas  para la activación de los linfocitos, de manera que sin la presencia de coestimulación se produciría una inactivación funcional o anergia.
• Supresión por células T: Existe una inhibición de la actividad de los linfocitos T que reconocen antígenos propios debido a que otros linfocitos reguladores liberan mediadores o citoquinas con actividad inmunosupresora

Tolerancia central de Células B  

Al igual que los linfocitos T, los B son generados en la médula ósea pero a diferencia de los mismos no migran a ningún otro órgano para su maduración ni sufren procesos de selección. La célula B cuenta también con un receptor de membrana que es altamente específico y que le permite el reconocimiento de los antígenos en su estructura tridimensional. Si este linfocito B inmaduro es capaz de activarse frente a antígenos propios a elevadas concentraciones (por ejemplo: proteínas asociadas a membranas) se favorecería su muerte por apoptosis. Al igual que sucede con los linfocitos T en el Timo, muchos de los linfocitos B inmaduros sufren un extenso proceso de muerte y solo un pequeño porciento abandona la médula ósea para poblar los órganos linfoides secundarios asegurando así que el futuro repertorio sea autotolerante, no obstante los procesos de adquisición de tolerancia continúan en la periferia.

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