Toxicología. Generalidades

• Generalidades

La cafeína fue aislada en 1820, pero la estructura correcta de esta metilxantina quedó establecida en la última década del siglo XIX. Los efectos no fueron claramente reconocidos hasta el año 1981, cuando el bloqueo de los receptores adenosina se correlacionó con las propiedades estimulantes de la cafeína y de sus análogos. Probablemente la cafeína sea una de las sustancias psicoactivas más utilizadas en el mundo, generando efectos en innumerables funciones fisiológicas, incluyendo la resistencia física, el humor, el sueño y el dolor. Además de ser consumida como bebida (café y otras bebidas que contienen cafeína) diversos medicamentos analgésicos principalmente para la cefalea, contienen cafeína asociada con el paracetamol o con los antiinflamatorios no hormonales.

La cafeína es un alcaloide que está presente en más de 60 especies de plantas. Su estructura molecular pertenece a un grupo de xantinas trimetiladas con sus compuestos íntimamente relacionados: teobromina (presente en el cacao) y la teofilina (presente en el té. Químicamente, esos alcaloides se parecen a las purinas, xantinas y al ácido úrico, que son compuestos metabólicamente importantes.

Las fuentes alimenticias más comunes de la cafeína son el café, el té, el chocolate y las bebidas derivadas de la cola. La cantidad de cafeína presente en esas bebidas varía a tono con la especie de la planta, el tipo de grano de café, cacao u hoja de té, la ubicación geográfica, el clima, las prácticas culturales y el tamaño de la porción consumida. La cantidad de cafeína presente en una taza de café varía entre 47 y 134 mg. Otra consideración importante es la de que el café, que es una de las principales fuentes de cafeína, contiene centenares de compuestos químicos que pueden causar o potenciar los efectos atribuidos equivocadamente a la cafeína. Además de las fuentes alimenticias, no podemos dejar de citar las muchas medicaciones que contienen cafeína y que se venden muchas veces sin receta médica.

Clínicamente hablando, la cafeína es utilizada como un estimulante del sistema nervioso central, siendo indicada para tratar la apnea en los neonatos prematuros. En ese caso, es utilizada por vía venosa bajo la forma de citrato de cafeína. Otra formulación es la cafeína con benzoato de sodio, utilizada como un estimulante o para el tratamiento de la cefalea posterior a la anestesia subaracnoidea. También se encuentra asociada con los antiinflamatorios y analgésicos, en diversos medicamentos para el tratamiento de la cefalea

• Toxicocinética

Después de la administración por vía oral, la concentración plasmática máxima ocurre de 30 minutos a 2 horas y puede ser prolongado con la ingesta de alimentos. La cafeína es absorbida por el tracto intestinal de forma rápida y total, presentando una biodisponibilidad del 100% y una alta solubilidad, tanto en el agua como en los solventes orgánicos no polares. Su vínculo con las proteínas plasmáticas, principalmente con la albúmina, es de un 10% a un 35% y el volumen de distribución es de 0,6 a 0,7 L.kg. La cafeína atraviesa rápidamente las membranas celulares, como también la barrera hematoencefálica y placentaria, alcanzando grandes concentraciones en todo el cuerpo, inclusive en el encéfalo. Hasta ahora, ya se han descrito 25 metabolitos de la cafeína, ocurriendo un metabolismo en el hígado por desmetilación por la CYP1A2. Las grandes diferencias observadas en la concentración plasmática de la cafeína en cada individuo, después de la administración de la misma dosis, están relacionadas principalmente con las variaciones del metabolismo.

Esas variaciones dependen de cuatro factores: polimorfismos genéticos, inducción e inhibición metabólica del citocromo P450, alteraciones individuales (sexo y peso), y la existencia de hepatopatía. La subfamilia CYP1A2 de la isoenzima citocromo P450, metaboliza por desmetilación la mayor parte de la cafeína (95%) transformándola en paraxantina (85%), teobromina (10%) y teofilina (5%). Parte de la cafeína es metabolizada por la CYP1A2 en monoxantinas, que serán substrato de la xantinooxidasa. La N-acetiltransferasa-2 metaboliza la paraxantina a la AFMU. Participan de forma minoritaria otras enzimas, tales como CYP2E1 y CYP3A3. La cinética de eliminación de la cafeína es del tipo Michaelis-Menten no linear en altas dosis por saturación enzimática. La eliminación ocurre después del metabolismo de la cafeína para compuestos más polares, como la paraxantina y la teofilina, que también generan una actividad biológica similar a la cafeína. Solamente entre el 1% y el 2% de la dosis ingerida de cafeína se expulsa sin alteración en la orina. En los adultos, la vida media de eliminación de la cafeína es de 3 a 5 horas y sus metabolitos son expulsados por la orina. No es necesario un ajuste de la dosis en la insuficiencia renal. En los recién nacidos, tanto el metabolismo como la tasa de depuración de la cafeína están reducidos y solamente llegan a los niveles encontrados en los adultos a partir de los 6 y 3 meses respectivamente, y la vida media puede ser de hasta 100 horas. En los recién nacidos el metabolismo de la teofilina forma la cafeína. En los fumadores la vida media es dos veces mayor que en los no fumadores. En los individuos que no toman café, la vida media de la cafeína es dos veces mayor, lo que explica la mayor incidencia de intoxicación en esos pacientes. La cafeína se segrega en la leche materna, en la saliva, en la bilis y en el semen.

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