Trabajo escrito farmacología

1. Competencia general

• Identificar los aspectos farmacológicos, farmacocinéticos y farmacodinámicos  de los opioides, incluido las indicaciones, contraindicaciones, reacciones adversas, además de conocer las dosis, interacciones farmacológicas y cuidados de enfermería, aplicando los conceptos aprendidos  a la realización de un PAE.  

1. Objetivo general y específico

• Objetivo General

Definir y analizar los conceptos farmacológicos referentes al uso de opioides además de los cuidados e intervenciones de enfermería.

• Objetivos específicos

• Resumir una reseña histórica sobre el uso de opioides.
• Definir el concepto de opioides.
• Identificar la estructura química general e individual de los opioides.
• Mostrar las diferentes clasificaciones de los opioides.
• Comprender el mecanismo de acción, farmacocinética, farmacodinamia, interacciones medicamentosas, precauciones y contraindicaciones.
• Detallar los cuidados de enfermería y junto con la importancia de las intervenciones.

1. Motivación

• Video de motivación:  

1. Introducción

El dolor es un componente de prácticamente todos los trastornos clínicos y el tratamiento del dolor es un imperativo clínico principal. Los opioides representan el componente fundamental del tratamiento del dolor, pero dependiendo del estado doloroso, el tratamiento puede comprender antiinflamatorios no esteroides, anti convulsivos o antidepresivos.

El término opioide designa compuestos que tienen una estructura relacionada con productos que contienen el opio derivado de la resina de la adormidera, Papaver somniferum. Los opioides comprenden los alcaloides de la planta natural, como la morfina, la codeína, la tebaína y muchos derivados semisintéticos. Un opioide es un compuesto que tiene las propiedades funcionales y farmacológicas de un opiáceo. Los opioides endógenos son ligandos naturales para los receptores opioides que se identifican en los animales. El término endorfina se utiliza como sinónimo de péptidos opioides endógenos, pero también designa un opioide endógeno específico, la β-endorfina. Aunque el término narcótico originalmente designaba cualquier fármaco que producía narcosis o sueño, la palabra se ha llegado a relacionar con los opioides y a menudo se utiliza en un contexto legal para designar sustancias con potencial de abuso o adictivo.

1. Reseña Histórica

                 → El uso de la amapola se remota con la historia de la medicina hasta sus mismos orígenes; sumerios egipcios, griegos, romanos y árabes, en diferentes épocas, encontraron el opio, que es el polvo desecado de la leche que brota de las cápsulas de las flores, el alivio para mucho de sus males, centenares de historias, fábulas y leyendas acompañada por siglos el uso y el abuso de esta planta que, con sus productos, tan pronto como aliviaba dolores transporta a paraísos.

En una tablilla sumeria de 6000 años de antigüedad, la amapola aparece asociada con la palabra “alegría”, pero es Grecia donde por primera vez se refiere un método para extraer el jugo de amapola (opio) por Teofrasto; Ya para el siglo II d.C Galeno utilizaba el opio en el tratamiento de múltiples patologías como dolor de cabeza, tos, la melancolía y la disentería.

Fue a partir del opio de Serturner en 1806, aisló el primer principio activo conocido por la humanidad, la morfina ( por Morfeo el Dios del sueño); con la obtención de la morfina y la invención de la aguja hipodérmica se puso a disposición del hombre el mejor y mas potente analgésico conocido hasta entonces, además de la sustancia más adictiva que jamás se hubiese conocido, del opio se derivan 20 alcaloides, de los cuales los más importantes son la morfina y la codeína .

Habían transcurrido más de 6000 años de usos y abuso e incluso guerras ocasionadas por el mercado del opio, para que en la década de los 70, los investigadores del Jhons Hopkins descubrieron en el sistema nervioso los receptores mediante en los cuales el opio y sus derivados producen sus efectos, y unos pocos años después los ligandos endógenos de estos receptores, las encefalinas, las endorfinas y las dinorfinas y el mecanismo a través de los cuales cumple  sus funciones como neuromoduladores.

1. Estructura

LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES Desde la elucidación de la estructura de la morfina, se han desarrollado infinidad de fármacos con acciones opiáceas de diversas potencias y características; actualmente, podemos seleccionar opioides con estructuras químicas notablemente diferentes. Pero que, en realidad, no son tan diferentes. Es muy interesante comprobar que esta estructura general que podríamos llamar “opiófora” se adapta perfectamente a la molécula del aminoácido tirosina, el cual, a su vez, es el primer aminoácido (N-terminal) de todos los opioides naturales (endorfinas, encefalinas, dinorfinas).

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• Estructura específica de los opioides [pic 3]

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1. Generalidades

• Los analgésicos opioides son un grupo de fármacos con afinidad selectiva por los receptores opioides.
• La activación de dichos receptores por los analgésicos opioides provoca analgesia de elevada intensidad sobre el SNC:
• Reducen la intensidad de las señales de dolor que llegan al cerebro.
• Afectan a las áreas del cerebro que controlan las emociones, lo que disminuye los efectos del estímulo doloroso.

1. Definición

• Constituyen un grupo de fármacos de gran potencia analgésica, denominados más o menos acertadamente con diferentes acepciones:

• Narcóticos (del griego narco: amortiguar o apagar) en los países de habla anglosajona y “drogas” en nuestro medio, términos que administrativa, coloquial y judicialmente, engloban productos tales como la marihuana, la cocaína o el éxtasis, y que nada tienen que ver con los opioides
• Opiáceos (fármacos alcaloides derivados del jugo de la adormidera, que contienen un porcentaje variable de morfina (3-20%), además de codeína, papaverina y otros 20 alcaloides distintos),
•  Opioides (drogas naturales o sintéticas con efectos similares a la morfina).

1. Clasificación

     → Se han utilizado diversas clasificaciones dependiendo del origen, las propiedades farmacológicas o de la actividad (alta, intermedia, débil) de los diferentes opioides. De acuerdo con la capacidad o el riesgo que estos fármacos tienen de producir farmacodependencia o adición, los opioides pueden clasificarse las siguientes maneras:

• Analgésicos narcóticos: Son todos los opioides potentes y tienen mayor riesgo de adicción y toxicidad; Alfentanil, dihidromorfina (hidromorfona), fentanilo, meperidina (petidina), metadona, morfina, remifentanilo fentanilo.
• Analgésicos moderadamente narcóticos: tienen menor riesgo de adicción, algunos como la codeína, hidrocodona, oxicodona, dextropropoxifeno, tapentadol y tramadol, por ser agonistas menos potentes que la morfina; otros como buprenorfina y butorfanol por diferencias en su actividad sobre el receptor, aunque son más potentes que la morfina.

           9.1 Clasificación según sus receptores

              Los receptores opioides son denominados mediante letras griegas. Los más estudiados son el µ (mu), el κ (kappa) y el δ (delta).

• Mu (µ): está acoplado a canales de potasio (K+ ). Su activación permite la salida de potasio del interior neuronal, produciendo una hiperpolarización de la membrana, lo que reduce la transmisión de la señal eléctrica. Suprime la liberación de noradrenalina y de acetilcolina. Entre sus acciones biológicas más importantes cabe citar la analgesia (raquídea y supra raquídea), depresión respiratoria, euforia, sedación, estreñimiento, liberación de prolactina y somatropina y dependencia física.
• Kappa (κ): está acoplado a los canales de calcio (Ca++ ). Su activación cierra estos canales, alterando también las condiciones eléctricas de la membrana neuronal. Suprime la liberación de dopamina. Sus acciones más significativas son analgesia raquídea, estreñimiento, sedación, efectos psicotomiméticos, disforia y diuresis.
• Delta (δ): acoplado a canales de potasio. Suprime la liberación de acetilcolina. Farmacológicamente, está relacionado con los receptores mu (µ) hasta el punto de que, en ocasiones, no pueden separar sus acciones. Tiene una distribución periférica y parece contribuir a la analgesia (raquídea y supra raquídea), así como secreción de somatotropina.

• Agonistas puros (µ) : presentan una potente acción analgésica y euforizante, pero tienen una elevada capacidad para producir adicción. En este grupo se incluyen, junto a la morfina, hidromorfona, meperidina, metadona, oxicodona y heroína; también el fentanilo, alfentanilo, sufentalino y remifentanilo, son 10 a 100 veces más potentes que la morfina. Codeína y dihidrocodeína hidrocodona y dextropropoxifeno se consideran agonistas débiles, así como el tramadol y el tapentadol.

• Agonistas (κ): tales como el butorfanol y nalbufina, además la nalbufina es además antagonista µ; algunos agonistas como µ como la morfina, hidromorfona y el fentanilo tienen actividad agonista débil sobre k.
• Agonistas parciales µ: Buprenorfina y butorfanol, la buprenorfina pese a ser agonista parcial, es 50 veces más potente que la morfina y es además antagonista K.
• Antagonistas puros µ, κ, δ : Tipo naloxona, naltrexona;  carecen de actividad farmacológica propia, al menos en dosis convencionales. Son capaces de antagonizar los efectos del resto de los opioides y, por ello, son utilizados en casos de sobredosis (naloxona) y en tratamientos de deshabituación (naltrexona).

1. Mecanismo de acción

En nuestro organismo producimos péptidos opioides, que entre comillas grandes podemos llamarla morfina endógena, esto hace parte del sistema más importante para inducir analgesia, el cuerpo humano produce péptidos opioides que son cadenas cortas de aminoácidos que son capaces de activar los receptores opioides, los más estudiados son las endorfinas, encefalinas y las dinorfinas.

A nivel de la sinapsis cada péptido opioide va a activar un receptor en específico donde las endorfinas activan el receptor µ, las encefalinas van activar el receptor δ y los receptores que k activados por la dinorfina.  

Los receptores opioides son proteínas de 7 segmentos transmembranales acoplados a una proteína GI cuando el receptor es activado por un péptido opioide la proteína G se disocia y va a producir disminución en los niveles de AMPc y un incremento de GMPc que a su vez va inducir la salida de potasio a través de canales de potasio lo que hace que la célula pierda cargas positivas dejando el potencial de membrana más negativo además de esto va a impedir que cargas positivas entren en la célula  impidiendo así el flujo de calcio hacia el espacio intracelular.

Cuando se recibe un estímulo doloroso ese impulso es transportado por una neurona nociceptiva = dolor  que va desde la periferia hasta la médula espinal ya en la médula espinal se realiza una sinapsis con una segunda neurona nociceptiva que lleva el impulso nervioso desde la médula espinal hasta el tálamo, en el tálamo se hace sinapsis con una tercera neurona nociceptiva que lleva ese impulso de dolor a las diferentes partes del sistema nervioso central y es en cerebro donde se es consciente del dolor, donde se activan las neuronas del núcleo del rafe y van hacer sinapsis con la primera y la segunda neurona nociceptiva, estas neuronas del núcleo del rafe vana liberar serotonina como neurotransmisor pero también liberan péptidos opioides vana a controlar de forma negativa la transmisión del impulso nervioso entre la primera y la segunda neurona disminuyendo así la cantidad de impulsos nerviosos que pasan hacia el sistema nervioso central, y si estos impulsos no llegan al cerebro es donde disminuye la sensación de dolor y por ende se produce analgesia.

La sinapsis en la médula espinal cuando llega el primer impulso nervioso a través de la primera neurona de dolor desde la periferia a la terminal sináptica se genera una entrada de sodio a través de canales de sodio lo que permite que se abran los canales de calcio permitiendo la entrada de calcio al citoplasma ,el calcio va a ser esencial para la liberación de glutamato, este neurotransmisor va a activar en la neurona postsináptica sus receptores específicos AMPA y NMDA que al estar activos van a permitir la entrada de iones de calcio y sodio a la segunda neurona de dolor, donde se llega al umbral de despolarización donde se produce un potencial de acción y así se sigue transmitiendo el impulso doloroso hasta el sistema nervioso central.

Las neuronas del núcleo de rafe hacen sinapsis con la primera y segunda neurona nociceptiva donde van a segregar endorfinas para activar los receptores µ, la acción del receptor µ va a hiperpolarizar la membrana volviéndola más negativa y va a impedir la entrada de iones de calcio y como no entra calcio no se libera glutamato.

Se tienen un gran número de fibras provenientes de la periferia hasta la médula espinal y cuando hay dolor se transmite el dolor por todas las fibras y existen un gran número de neuronas que van hacia el sistema nervioso central y se genera un dolor de alta intensidad, pero cuando actúan los opioides se disminuye el número de neuronas que liberan glutamato disminuyendo así el número de impulsos nerviosos que viajan hacia el SNC.

En conclusión, de todas esas señales que vienen de la periferia los opioides interrumpen su transmisión y así se produce el efecto de analgesia.

Disminuir la liberación de glutamato y dificultar la generación de impulsos nerviosos.

1. Farmacocinética

ADMINISTRACIÓN: [pic 6]

Absorción:

En general se absorben bien por vía oral (v.o.), aunque algunos presentan un primer paso hepático que sustrae de la circulación sistémica una porción variable, influyendo en su ulterior biodisponibilidad. Para las vías subcutánea (s.c.) e intramuscular (i.m.) el grado de absorción depende de la circulación local. Si la circulación local está alterada por vasoconstricción periférica, hipovolemia o hipotensión, la absorción es pobre necesitando más droga para obtener un efecto dado. Con la restauración de la función circulatoria la incorporación de más fármacos a la circulación sistémica puede producir efectos adversos. Vías transmucosa y transdérmica: sólo son posibles en los opioides con elevada liposolubilidad, elevada potencia y bajo peso molecular como el fentanilo.

Vía intravenosa (i.v.): Es la que ofrece una mayor disponibilidad y es la más adecuada para el tratamiento con opioides del dolor agudo. Una vez que han pasado a plasma los opioides son transportados por la albúmina en el caso de los opiáceos acídicos (morfina) y por la α-1-glicoproteína en el caso de los opioides básicos (fentanil, meperidina, alfentanil y metadona).

Distribución, acceso a los receptores y redistribución:

Desde el plasma los opioides se distribuyen inicialmente por los tejidos altamente perfundidos (pulmón, corazón, cerebro, hígado y riñón). El acceso a los receptores opioides tiene lugar durante la distribución inicial y depende de la cantidad de fármaco disponible para atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) y de su capacidad para atravesarla, lo que depende, en gran parte, de sus propiedades fisicoquímicas. Una vez instalado en la circulación sanguínea, para que un opioide llegue a los correspondientes receptores debe atravesar la La biodisponibilidad de un fármaco depende la concentración plasmática libre (no ligada a las proteínas séricas) llamada también fracción libre, y de su ionización, siendo tanto mas biodisponible cuando mayor sea el porcentaje de la fracción libre en estado de no ionización. Estas dos propiedades definen la llamada fracción difusible, es decir, la cantidad de fármaco disponible para atravesar las barreras orgánicas. La difusión a través de las barreras orgánicas de la fracción biodisponible define la rapidez del efecto farmacológico y depende de la liposolubilidad, siendo tanto más rápida cuanto más alta sea. Tras la distribución inicial el fármaco se redistribuye en razón de su liposolubilidad con mayor o menor rapidez por los tejidos de menor perfusión (músculo y grasa) cayendo rápidamente los niveles plasmáticos, hasta que se alcanza un estado de equilibrio entre concentración tisular y plasmática (modelo bicompartimental). El periodo de tiempo que tarda en caer la concentración plasmática al 50% se define por la llamada vida media de distribución que tiene dos fracciones la π o vida media de distribución rápida, que muestra la distribución inicial en el volumen plasmático (se alarga en las pérdidas de volemia por deshidratación o hemorragia) y la fracción α o vida media de distribución lenta, que traduce la incorporación a los tejidos (T1/2 α). b1

Biotransformación y eliminación:

A partir del estado de equilibrio las concentraciones séricas y tisulares disminuyen en paralelo debido a los procesos de biotransformación y eliminación, definiéndose esta segunda etapa por la llamada vida media de eliminación o T1/2 β. Esta variable depende del volumen de distribución (Vd) y del aclaramiento (Cl) según la fórmula T1/2 β = 0,693 X Vd/Cl, de modo que un aumento del Vd o la disminución del Cl alargarán la T1/2 β. En los opioides liposolubles (fentanilo), la administración prolongada y a altas dosis (> 10 µg/kg) condiciona la saturación de los depósitos con prolongación del efecto y/o aparición de toxicidad, ya que el nivel plasmático no disminuye debido a que la redistribución no es operativa por la saturación de los tejidos.

1. Farmacodinamia

Los opioides disminuyen la percepción del estímulo doloroso determinando un estado con ausencia de dolor o un dolor muy leve. Además, modulan la sensación emocional subjetiva al dolor, y disminuyen su impacto en el individuo, creando una especie de indiferencia (“el dolor no ha desaparecido, pero me molesta menos”), y cierto grado de euforia. La valoración del efecto analgésico debe hacerse periódicamente, empleando los métodos más apropiados a la edad y estado del paciente según se ha descrito en el primer capítulo de esta serie. A dosis analgésicas los opiáceos producen también miosis, sedación consciente y a menudo náuseas y vómitos, disminuyendo la respuesta autonómica (sudoración, taquicardia e hipertensión arterial) al dolor.

1. Indicaciones:

Los opiáceos están indicados en el tratamiento del dolor crónico no maligno cuando dicho dolor sea intenso y haya demostrado ser refractario a otras terapias.

1. Contraindicaciones

Secundarios a la activación de receptores opioides centrales o periféricas y en relación con la dosis y el nivel sérico de opioide. Afortunadamente el nivel sérico que se requiere para la aparición de efectos adversos es mucho más elevado que el necesario para la obtención de analgesia y aun así estos efectos pueden ser fácilmente detectados y tratados. Son menos frecuentes en la administración sistémica. El más temido e importante es la depresión respiratoria, siendo el resto más leves y de menor repercusión clínica. La depresión respiratoria es secundaria a la activación de los receptores µ y δ de los centros neuronales bulboprotuberanciales. Está relacionada directamente con la dosis y el nivel sérico de opioide, y potenciada por diversos factores:

1) Edad:

Los prematuros, neonatos y los lactantes menores de 3 meses son muy sensibles y de máximo riesgo por su peculiar farmacocinética.

2) Baja reserva respiratoria:

En la insuficiencia respiratoria aguda o crónica, sobre todo en la patología obstructiva de la vía aérea (la hipercapnia “per se” disminuye el volumen de distribución de la morfina y aumenta la concentración plasmática y cerebral) y en pacientes con pausas de apnea y alteraciones en el control de la ventilación.

3) Baja reserva neurológica:

Disminución de la conciencia de cualquier etiología.

4) Asociación con fármacos depresores del SNC:

Sedantes (barbitúricos y antihistamínicos que disminuyen la sensibilidad del centro respiratorio a la hipoxia) o antidepresivos tricíclicos. Sorprendentemente se ha comunicado que las benzodiacepinas pueden disminuir el efecto de DR cuando se utilizan conjuntamente en la ventilación mecánica.

1. Presentación y dosis

• El opioide ideal debería estar exento de efectos adversos sobre la ventilación, aparato gastrointestinal, función vesical y no inducir prurito ni depresión hemodinámica. Su metabolismo no debería verse afectado en caso de insuficiencia hepática o renal y los productos de su degradación deberían ser inactivos y atóxicos. No existe aún este producto, por lo que es necesario ajustar a cada paciente el opioide más adecuado, aunque en la práctica basta con conocer bien unos pocos y familiarizarse con su uso.