Transporte de Tau Stymies a través del núcleo de la neurona

Transporte de Tau Stymies a través del núcleo de la neurona

La tau fosforilada interfiere con el proceso finamente sintonizado del transporte nuclear, según un artículo publicado el 5 de septiembre en Neuron. Los científicos codirigidos por Bradley Hyman, Hospital General de Massachusetts, Charlestown, y Jeffrey Rothstein, Universidad Johns Hopkins, Baltimore, descubrieron que cuando la p-tau se acumula en el cuerpo de la célula neuronal, se une a una proteína particular en el poro nuclear llamada Nup98. P-tau luego arrastra a Nup98 fuera del poro, lo que hace que el poro tenga fugas. Una vez en el citoplasma, Nup98 hace que p-tau se agregue. Con todo, los resultados apuntan a un defecto en el transporte nucleocitoplasmático en las tauopatías, particularmente en la EA, y sugieren un nuevo mecanismo para la agregación de tau.

• La tau fosforilada en el cuerpo celular se une a la proteína de poro nuclear Nup98.
• Nup98 deambula por el citoplasma y estimula la agregación de p-tau.
• La reducción de tau soluble restaura el transporte nucleocitoplasmático.

Se han informado irregularidades similares en el transporte nuclear tanto para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) como para la enfermedad de Huntington. Alzforum informó por primera vez estos hallazgos cuando se presentaron en la reunión anual de la Sociedad de Neurociencia del año pasado ( noticias de la conferencia de diciembre de 2017 ).

“Este grupo ha descubierto un nuevo aspecto de la fisiopatología de la tauopatía”, dijo Benjamin Wolozin, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston, que no participó en el estudio. El estudio se suma a un creciente cuerpo de datos de que las tauopatías tienen características en común con la ELA y otras enfermedades relacionadas con las proteínas de unión al ARN. "Sugiere una fisiopatología compartida", dijo Wolozin.

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Poros con fugas. La tau fosforilada se desprende de los microtúbulos y se acumula en el cuerpo celular (izquierda). Allí, su interacción con la proteína del poro nuclear Nup98 gruñe el transporte dentro y fuera de la abertura (derecha). [Imagen cortesía de Eftekharzadeh et al., 2018.]

En la EA, la tau se fosforila, se desprende de los microtúbulos y se acumula en las dendritas y en el cuerpo de la célula neuronal. Todavía no está claro cómo la proteína se vuelve tóxica. Los coautores Bahareh Eftekharzadeh del MGH y J. Gavin Daigle del Johns Hopkins buscaron pistas preguntando si las proteínas en el espacio perinuclear interactúan con la p-tau. Al ser una proteína flácida intrínsecamente desordenada, tau se somete a una separación de fases, lo que significa que las proteínas individuales pueden unirse para formar gotas líquidas dentro del citoplasma ( noticias de la conferencia de mayo de 2017). Debido a que los dominios desordenados tienden a interactuar con regiones desordenadas de manera similar en otras proteínas, los científicos se preguntaron si tau se une a las nucleoporinas que se encuentran en el complejo del poro nuclear. Estos centinelas ayudan a pasar proteínas y ARN entre el núcleo y el citoplasma; algunos contienen un dominio desordenado en su cola N-terminal.

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Núcleos deformes.

Las neuronas del hipocampo del tejido cerebral de control tienen núcleos suaves y redondeados (arriba), con poros nucleares uniformemente espaciados (rojo) y ADN uniforme (azul). Los núcleos de las neuronas AD (abajo) adquieren una forma irregular, con pliegues que estropean su superficie. [Imagen cortesía de Eftekharzadeh et al., 2018.]

Para averiguarlo, los investigadores examinaron tejido post mortem de cerebros con AD y de control. Se dieron cuenta de que, a diferencia de los núcleos neuronales lisos y redondeados de los controles, los de los cerebros con AD aparecían arrugados y plegados (ver imagen a la izquierda). Algunas nucleoporinas con dominios desordenados se filtraron hacia el citoplasma en lugar de permanecer en los poros.

El grupo decidió centrarse en Nup98, una nucleoporina particularmente abundante y altamente desordenada. La microscopía óptica de alta resolución reveló que p-tau co-localizó con Nup98 en la superficie nuclear en las neuronas del hipocampo de pacientes con EA. En los núcleos que contienen p-tau, Nup98 abandonó la membrana nuclear y se co-localizó con más del 90 por ciento de las marañas de tau que se encuentran en el citoplasma. Otros Nups permanecieron en la membrana nuclear, lo que sugiere que la mayor parte del complejo permaneció, solo que en una forma alterada.

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