Farmacodinamica

Una reacción farmacogenética es una variación en la respuesta farmacológica producida por factores hereditarios. A menudo, los parámetros cinéticos (p. ej., constante de Michaelis [Km], velocidad máxima de reacción [Vmax]) o las enzimas encargadas de metabolizar fármacos varían ampliamente entre sujetos normales. A veces, las tasas de eliminación varían de 4 a más de 40 veces, dependiendo del fármaco y la población estudiada. Los estudios que se han llevado a cabo en gemelos y en familias enteras han demostrado que existen factores genéticos que explican esta gran variabilidad interindividual.

La farmacogenética tiene, por tanto, un gran significado biológico e importantes consecuencias clínicas. Cuando se prescriben fármacos, los médicos deben tener en cuenta que la capacidad individual de aclaramiento de un fármaco puede variar mucho de un paciente a otro. Un paciente con metabolismo rápido requiere dosis más elevadas y más frecuentes para alcanzar concentraciones terapéuticas; un paciente con metabolismo lento puede necesitar dosis menores y menos frecuentes para evitar reacciones adversas, especialmente en caso de fármacos con estrecho margen de seguridad.

En la figura 301-1 se muestran los numerosos factores ambientales y evolutivos que pueden interactuar entre sí y con los factores genéticos, dando como resultado una alteración de la respuesta farmacológica. Un ejemplo muy frecuente es la edad: el paso del tiempo afecta a la mayoría de los factores, complicando la farmacocinética.

VARIACIONES FARMACOCINÉTICAS

Acetilación. Aproximadamente en el 50% de la población de Estados Unidos, la N-acetiltransferasa hepática es hipoactiva. Estas personas (acetiladores lentos) requieren más tiempo para metabolizar los fármacos que sufren procesos de acetilación y tienden a ser más susceptibles a los efectos indeseables asociados a estos fármacos (p. ej., neuritis periférica por isoniazida, lupus eritematoso por hidralazina o procainamida, sedación y náuseas por fenelzina).

En el resto de la población, la acetilación es rápida. En comparación con los acetiladores lentos, estas personas requieren mayores dosis o más frecuentes de fármacos que son acetilados (p.ej.,isoniazida) para obtener la respuesta terapéutica deseada. Los acetiladores rápidos, sin embargo, son más propensos a desarrollar hepatotoxicidad por la acumulación de hidralazina.

Hidrólisis. Las personas con déficit de seudocolinesterasa (aproximadamente 1:1.500) tienen una disminución de la capacidad de inactivar la succinilcolina, lo que desencadena una parálisis prolongada de los músculos respiratorios cuando reciben dosis convencionales del fármaco. La apnea prolongada puede requerir la aplicación de ventlación mecánica hasta que el fármaco pueda ser eliminado por otras vías.

Oxidación. Alrededor de un 5-10% de la población blanca de Norteamérica y Europa presenta una biotransformación lenta de la debrisoquina. Si alguna de estas personas toma debrisoquina como tratamiento de la hipertensión, con toda seguridad padecerá toxicidad (hipotensión ortostática). La hidroxilación reducida de diversos fármacos se ha correlacionado con una respuesta terapéutica inusualmente prolongada (p. ej., bloqueo prolongado de los receptores (con metoprolol o timolol) o una toxicidad superior a la esperada (p. ej., excesiva depresión del SNC con nortriptilina o difenilhidantoína). Los antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, desipramina), algunos antiarrítmicos (encainida, flecainida) y un antitusígeno (el dextrometorfano) también pueden verse afectados por este déficit metabólico.

Cerca de un 4% de la población blanca de Norteamérica metaboliza la mefentoína lentamente, incrementando el riesgo del principal efecto adverso, la sedación transitoria. En estas personas, la actividad de otros fármacos biotransformados en mayor o menor grado por la misma enzima que la mefentoína (mefobarbital -anticonvulsivante-, proguanil -antipalúdico- y, posiblemente, diazepam -ansiolítico-) puede verse incrementada.

Casi un 50% de los japonenses, chinos y otros grupos asiáticos carecen de la aldehído deshidrogenasa-2, una enzima implicada en el metabolismo del etanol. En estas personas, la ingestión de etanol ocasiona la acumulación de acetaldehído en plasma, lo que provoca enrojecimiento cutáneo facial, aumento del gasto cardíaco, diaforesis y debilidad muscular. Si las concentraciones de acetaldehído persisten elevadas, puede ocasionar vasodilatación mediada por catecolaminas y síntomas eufóricos y disfóricos.

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