Metabolitos

PRINCIPALES REACCIONES DEL METABOLIMO DE FÁRMACOS (FASE I)

Metabolismo de fármacos: eliminación (detoxificación) de moléculas pequeñas (xenobióticos).

Para favorecer la eliminación hay que incrementar la hidrofilia . Hay dos tipos de reacciones metabólicas:

Reacciones "de fase I" son reacciones de oxidación, reducción o hidrólisis en las que se crean grupos altamente hidrófilos (-COOH, OH, NH2).

Reacciones "de fase II", los grupos creados son aprovechados para conjugación con biomoléculas hidrófilas (azúcares, aminoácidos,etc).

FASE I: reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis.

-Hidroxilación sobre C

-Epoxidación

Microsomales -Oxidación en N y S

(cit. P-450) -Desulfuración

-Desaminación

Oxidaciones

-Oxidac. de alcoholes y aldehidos

No microsomales -Aromatización de ciclos

-Desaminación por la MAO

-Nitroderivados

Reducciones -Azoderivados

-Deshalogenación

-Aldehidos y cetonas

Hidrólisis: -Ésteres y amidas

FASE II: reacciones de conjugación:

Con ácido glucurónico

Con sulfato

Con acetato

Con aminoácidos y péptidos (Glicina, glutation)

Metilaciones

A.- REACIONES DE OXIDACIÓN

1.- Mecanismos generales

a) La mayor parte de ellas son llevadas a cabo en el hígado. El sistema enzimático que las lleva a cabo se llama "citocromo P-450", y es una familia de enzimas relacionadas presentes en la llamada "fracción microsomal" del hígado (membranas del retículo endoplasmático liso de los hepatocitos). Por ello suele hablarse de "oxidaciones microsomales".

El citocromo P-450 utiliza oxígeno molecular como agente oxidante, pero sólo uno de los dos átomos de oxígeno se incorpora al sustrato (‹ monooxigenasa), mientras que el otro átomo forma una molécula de agua.

La mayor parte de estas oxidaciones son hidroxilaciones. Su mecanismo es complejo, y depende de la coordinación del oxígeno molecular al átomo de hierro del grupo hemo, presente como grupo prostético.

b) El otro mecanismo importante de oxidación el debido a flavina-monooxigenasas, que también incorporan una molécula de O2.

Las flavina-monooxigenas se destinan, fundamentalmente, a reacciones de N-oxidación y de S-oxidación.

2.- Hidroxilación de carbonos sp3

La lleva a cabo el citocromo P-450.

a) CADENAS: se hidroxilan en el último carbono () o en el penúltimo (-1).

Reactividad: C terciario > C secundario > C primario

Posiciones donde la hidroxilación es especialmente favorable:

• Posiciones vecinas a un doble enlace (ALÍLICAS)

• Posiciones vecinas a un anillo aromático (BENCÍLICAS)

• Posiciones vecinas a un grupo carbonilo

Esta mayor reactividad puede atribuirse a la estabilización del radical intermedio. Pentobarbital (hipnótico) y tolbutamida (hipoglucemiante).

b) CICLOS: suelen hidroxilarse en 3 o 4 respecto al grupo que lleve unido el ciclo: Bromexina y Ambroxol (expectorantes). Perhexilina (vasodilatador coronario)

3.- Oxidación de alquenos

El alqueno pasa a epóxido y éste se hidroliza a -diol o reacciona con alguna macromolécula del organismo: Carbamazepina (antiepiléptico):

4.- Oxidación de hidrocarburos aromáticos

a) Hidroxilación

- Va a las posiciones más favorecidas en la sustitución electrófila.

- En sistemas con un solo sustituyente, la reacción va a p- respecto a éste.

- En sistemas con metilos o halógenos en p- respecto a un grupo se dan transposiciones:

Mecanismo: la reacción inicial es una epoxidación (ver mecanismo en página anterior). La transformación del epóxido en fenol sigue el siguiente mecanismo ("transposición NIH"):

Pueden producirse también transposiciones de halógenos o metilos que se encuentren en posición p-. Ejemplo: metabolismo de la p-cloroanfetamina:

La naturaleza de los grupos situados sobre el anillo aromático influye en la reacción de hidroxilación. Así, los grupos donadores la favorecen (estabilizan el catión intermedio) y los aceptores la dificultan.

Ejemplos de sistemas aromáticos no hidroxilables debido a la existencia de grupos aceptores electrónicos:

Probenecida Tetraclorodibenzodioxano

(TCDD, "dioxina")

b) Reacciones que pueden acompañar a la hidroxilación

La función de estos enzimas es inactivar los epóxidos y evitar la reacción de éstos con macromóleculas (‹ toxicidad). Se verán algunos casos de carcinogénesis debidos al fallo de estos mecanismmos de detoxificación.

5.- Oxidación de compuestos nitrogenados

a) Oxidación en el nitrógeno

• Aminas primarias ‹ Se pueden formar nitrosoderivados y N-hidroxiderivados:

H2O

R-NH2 R-NH-OH R-N=O

• Aminas secundarias ‹ N-hidroxiderivados (también amidas):

• Aminas terciarias ‹ N-óxidos:

Mecanismo: estas reacciones las realizan las flavin-monooxigenasas (ya visto), aunque también existen ejemplos de oxidación por citocromo P-450, especialmente sobre átomos de nitrógeno no básicos (amidas) o de poca basicidad (aminas aromáticas).

b) Desaminación oxidativa

- Se da en aminas primarias o secundarias que tengan hidrógenos en .

- Consiste en la pérdida del nitrógeno, oxidándose el C a aldehido o cetona.

Mecanismo: Hay dos posibilidades:

1) Reacción microsomial (P-450)

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