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Contagio narra el rápido progreso de un virus letal que se transmite por el aire y mata en cuestión de días. A medida que va creciendo la epidemia, la comunidad médica mundial lucha contra reloj para encontrar una cura y controlar el pánico, que se extiende incluso más rápido que el propio virus. Al mismo tiempo, la gente lucha por sobrevivir en una sociedad que se desmorona.

De regreso de un viaje de negocios a Hong Kong, Beth Emhoff (Gwyneth Paltrow) tiene una parada en Chicago para tener un encuentro sexual con un amante anterior antes de regresar a su familia en las afueras de Minneapolis. Al principio, ella parece haber contraído un resfriado durante su viaje. Su hijo de seis años de edad, hijo de un matrimonio anterior, Clark, también se convierte en sintomático y es enviado a casa desde la escuela. Las condiciones de Beth empeora y, dos días más tarde, ella se derrumba con convulsiones severas en su casa. Su esposo, Mitch (Matt Damon), se apresura al hospital, pero ella sigue teniendo convulsiones y muere de una causa desconocida. Debido a que afecta el cerebro y el sistema nervioso central, los patólogos lo atribuyen a un virus de la Meningoencefalitis. Mitch regresa a casa y encuentra que Clark también ha muerto a causa de una infección similar. Mitch se pone en forma aislada, pero que parece ser inmune a la enfermedad. Él y Jory, su hija, de su matrimonio anterior, intentan huir de la ciudad, pero la Guardia Nacional de Wisconsin ha impuesto una cuarentena y ha sellado la frontera del estado con Minnesota. Se ven obligados a regresar a casa para enfrentar decadente orden social y el saqueo desenfrenado de tiendas y viviendas. Sin saber si Jory heredó de su inmunidad, Mitch lucha con su frustración con la cuarentena y su deseo de protegerla, mientras trata de llegar a un acuerdo con el conocimiento de que su esposa lo engañaba inmediatamente anterior a ambos a su muerte y la de su hijastro.

En Atlanta, los representantes del Departamento de Seguridad Nacional se reúnen con el Dr. Ellis Cheever (Laurence Fishburne), de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) y expresan el temor de que la enfermedad es una arma biológica destinada a causar terror el fin de semana de Acción de Gracias. Cheever despacha a la Dra. Erin Mears (Kate Winslet), una oficial del Servicio de Inteligencia de Epidemias, de Minneapolis para comenzar la investigación. Además de rastrear el brote de nuevo a Emhoff, la Dr. Mears tiene que negociar con los burócratas locales inicialmente reacios a comprometer recursos y organizar la respuesta de salud pública. La Dr. Mears mas tarde se infecta con la enfermedad. La Guardia Nacional de Minnesota llega a poner en cuarentena la ciudad, y el Dr. Mears se traslada a la estación médica de campo de ayuda a establecer, donde más tarde muere.

En los CDC, la Dr. Ally Hextall (Jennifer Ehle) consta que el virus es una mezcla de material

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