Alteraciones en el tráfico de membranas y fisiopatología. Implicaciones en los trastornos de almacenamiento lisosomal

Alteraciones en el tráfico de membranas y fisiopatología. Implicaciones en los trastornos de almacenamiento lisosomal

Los trastornos de almacenamiento de los lisosomas son un grupo heterogéneo de más de 50 enfermedades metabólicas innatas distintas afectando aproximadamente 1 de cada 5000 a 7000 nacidos vivos. Las enfermedades a menudo resultan de mutaciones seguidas por deficiencias funcionales de enzimas o transportadores dentro del ambiente ácido del lisosoma, que median la degradación de un amplio subconjunto de sustratos, incluyendo glicoesfingolípidos, glicosaminoglicanos, colesterol, glicógeno, oligosacáridos, péptidos y glicoproteínas, o la exportación de los respectivos degradación de los lisosomas. La acumulación progresiva de sustratos no en múltiples órganos y finalmente causa un amplio espectro de diferentes patologías incluyendo viscerales, neurológicas, esqueléticas y hematológicas. Además de enzimas y transportadores lisosómicos deficientes otros defectos pueden conducir a trastornos de almacenamiento lisosomales, incluyendo defectos del activador, membrana defectos o defectos en proteínas modificadoras. En esta revisión nos centramos en cuatro diferentes almacenamiento lisosomal Trastornos: Niemann-Pick tipo C, enfermedad de Fabry, enfermedad de Gaucher y enfermedad de Pompe. Mientras los tres últimos son causadas por hidrolasas lisosómicas defectuosas, Niemann-Pick tipo C es causada por la incapacidad de exportar colesterol LDL derivado del lisosoma. Queremos enfatizar las implicaciones potenciales de la membrana defectos de tráfico en la patología de estas enfermedades, ya que muchas mutaciones interfieren con el tráfico de proteínas y alterar la homeostasis lipídica celular. Las estrategias terapéuticas actuales se resumen, incluyendo la terapia de reducción de sustrato, así como terapia farmacológica chaperona que apuntan directamente a mejorar el plegado y el transporte lisosómico de las proteínas mutantes plegadas erróneamente.

Introducción

Los trastornos de almacenamiento lisosómico (LSD) son un grupo heterogéneo de enfermedades metabólicas innatas. Más de 50 LSDs se describen:

 [1], Que a pesar de que ocurren individualmente rara vez, en total afectan a un gran número de pacientes con una incidencia de alrededor de 1: 5000 a 1: 7000 nacidos vivos .

[2]. Todos juntos son los LSD entre los más diagnóstico común de neurodegeneración en niños, que representa hasta el 45% de los casos confirmados de neurodegeneración en el Reino Unido

[3]. Por lo tanto, además de la fuerte reducción de la calidad de los pacientes vidas, los LSD son una carga económica alta para cada sistema.

Las diferentes enfermedades son causadas por mutaciones monogénicas afectan sólo a un gen, pero en general numerosas mutaciones en la Se describen los mismos genes, resultando todos en la característica celular principal de todos los LSDs, la acumulación progresiva intra-lisosómica sustratos no metabolizados. Como consecuencia de la acumulación de sustrato, las vías relacionadas con los lisosomas están alteradas , en el metabolismo de la célula completa.

 [4e6]. En las mutaciones de nivel celular se encuentran a menudo en hidrosalas de ácido lisosómico soluble, de que 50e60 enzimas diferentes se han identificado [7]. Las mutaciones inducen efectos variables sobre el plegamiento, el tráfico intracelular y la orientación, así como sobre la función de estas proteínas.

Además de las hidrolasas, las proteínas lisosómicas no enzimáticas pueden ser afectado. Ejemplos son proteínas activadoras (saposinas) requeridas para Sphingolipid hidrólisis [8], proteínas integrales de la membrana, como el Proteína de membrana asociada a los lisosomas (LAMP2) afectada en Enfermedad de Danon [9], proteína protectora / catepsina A afectada en galactosialidosis [10] o proteínas modificadoras como la Ca-formilglicina que genera Enzima que muestra una actividad reducida en la postraducción Modificación de sulfatasas conduciendo así a múltiples sulfatasas Deficiencias [11]. Dependiendo del gen afectado, una amplia gama de sustratos puede Acumular incluyendo; Glucosfingolípidos, glicosaminoglicanos, Colesterol, glicógeno, oligosacáridos, péptidos y glicoproteínas [5]. La acumulación ocurre en múltiples órganos resultando en Combinaciones de las características viscerales, neurológicas, esqueléticas, hematológicas y Manifestaciones oculares con un espectro fenotípico que varía

El grado de gravedad y la edad de inicio, incluso dentro de la misma enfermedad. La edad de inicio de los LSD es a menudo relacionados con su gravedad [12]. Mientras que las formas infantiles de LSD a menudo se presentan con neurológicos Implicaciones como convulsiones o demencia y se caracterizan por progresión rápida, las formas adultas muestran una progresión lenta y afecta a los órganos periféricos que inducen síntomas como hepatoesplenomegalia y la formación de hueso anormal [8, 12]. El ancho las manifestaciones clínicas, los diferentes tiempos de inicio en cada  enfermedad y la rareza individual de los LSD contribuyen a una demora diagnóstica y probablemente a un número elevado de casos no diagnosticados  Mal diagnosticados que en última instancia dificultan el tratamiento apropiado.

Investigaciones recientes se han centrado en los mecanismos subyacentes de LSD incluyendo el efecto de las acumulaciones de lípidos y cómo resultan en un tráfico de membrana alterado y una contribución posterior a la fisiopatología de los LSD. Aunque esta revisión se concentra sobre el impacto del tráfico de membranas en los LSD, tiene que muchos otros factores juegan un papel esencial en la de estos trastornos. La acumulación de sustrato afecta a varias otras funciones del lisosoma y de otros orgánulos celulares, resultando finalmente en el LSD patología. Bellettato et al. Bien revisado la fisiopatología de LSDs neuropáticos, incluyendo autofagia alterada, morfológica cambios en las neuronas, neuroinflamación, disfunción mitocondrial, alteración de las funciones ER y Golgi, perturbación de las balsas lipídicas, el almacenamiento alterado de calcio y hierro, así como una alterada homeostasis celular, todos juntos resultando en la muerte de células neuronales explicando  las patologías del SNC [13].

2. Lípidos y membranas

 2.1. Metabolismo lipídico

Las membranas celulares consisten en cientos de especies lipídicas, que pueden clasificarse en tres clases principales de lípidos; Esteroles, fosfolípidos Y glicolípidos, con aproximadamente un 5% de genes requeridos para sintetizar el amplio repertorio de lípidos presentes en las células lo que indica la importancia de la variación de lípidos a la homeostasis celular [14]. Los lípidos han demostrado desempeñar papeles importantes en una amplia gama de funciones celulares, incluyendo síntesis de hormonas, señalización, ion intercambio, autofagia, apoptosis, entrada y replicación de virus, la formación de trampas extracelulares, las funciones antimicrobianas y foco de esta revisión, el tráfico de proteínas y lípidos.

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