Benzodiacepinas

BENZODIACEPINAS

Son psicofármacos sintéticos ansiolíticos cuyo uso clínico farmacológico comenzó en la década de 1960 con el primer clordiacepóxido. Poseen en común las siguientes propiedades farmacológicas: sol¿n ansiolíticas, sedativas, miorrelajante, anticonvulsivantes y son útiles en la medicación preanestésica y con dosis mayores como inductores de la anestesia general.

Estos agentes pueden producir efecto orexígeno, disartria y ataxia a dois altas.Su uso crónico e indiscriminado pueden producir dependencia psíquica y física, ante la supresión brusca pueden desencadenar un síndrome de abstinencia con efectos contrarios a los que producían.

Mecanismo de acción

Las benzodiacepinas son agentes GABA agonistas indirectos(GABA: ácido gamma amino butírico) es decir que potencian o amplifican la neurotransmisión gabaérgica inhibitoria. La administración

de bicucullina o pitrazepina que son antagonistas o bloqueadores del receptor GABA-A, anulan las acciones de las BZ.

El GABA es el neurotransmisor inhibitorio más importante del SNC de los mamíferos y se estima que entre el 30 y 50% de las sinapsis del cerebro son gabaérgicas. La síntesis y liberación del GABA no se encuentra bajo la influencia o el control de las BZ ya que estos procesos son controlados por mecanismos de autorregulación neuronal. Como las acciones

de las BZ se deben a la acción reforzadora o amplificadora de la neurotransmisión gabaérgica

es importante el conocimiento de la misma.

El receptor GABA-A, es el más importante en cantidad y por su amplia distribución y es el que posee un sitio aceptor para BZ. Este receptor es postsináptico y de membrana. Es

una molécula compleja formada por cuatro monómeros y cada uno de estos monómeros posee a su vez tres subunidades: 1-Un sitio receptor específico para el GABA, 2-Un sitio receptor o aceptor para BZ y 3-Un ionoforo de cloro (canal iónico).

Clasificación de las benzodiacepinas

En general todas las BZ comparten propiedades ansiolíticas, hipnóticas, anticonvulsivantes

y miorrelajantes. Sin embargo muchas de las BZ tienen una acción predominante sobre

algunas de las mencionadas acciones, lo que permite su clasificación de acuerdo a las mismas.

Por ejemplo algunas BZ son más ansiolíticas que hipnóticas o a la inversa, debido a que poseen una mayor afinidad por un determinado subtipo de receptor de BZ. En tal sentido fueron

demostrados dos subtipos de receptores BZ1 (w1) y BZ2 (w2), los cuales son centrales y se ubican en el receptor GABA-A.

 Receptor BZ1 u w1: este receptor al ser activado produce predominantemente efectos

hipnóticos y miorrelajantes. Su distribución es más amplia en la sustancia reticular, corteza e hipocampo. Posiblemente la activación y sobreocupación de BZ1 de hipocampo sea responsable

de los efectos amnésicos de las BZ.

 Receptor BZ2 u w2: es un receptor que al ser activado produce un efecto ansiolítico predominante. No está muy bien caracterizado, tiene una muy amplia distribución aunque

predomina en sistema límbico y cerebelo. Todavía no hay agonistas selectivos de BZ2.

Ansiolíticos v1/2 prolongada >24horas Diazepam( 50h) Bromazepam(8-32h) Clordiacepóxido(5-30h)

Ansiolíticos de v1/2 intermedia <24horas Lorazepam(14h) Alprazolam(12h) Oxazepam(14h)

Hipnóticos v1/2 >24horas Nitrazepam(26h) Flurazepam(2-3h)

Hipnóticos v1/2 <24horas Flunitrazepam(15h) Estazolam(6-24) Loprazolam(15h)

Hipnóticos v1/2 <6horas Midazolam 1.9h(+-0.6)

ANTICONVULSIVANTE Clonazepam 23h Diazepam lorazepam

Acción ansiolítica

Están indicadas en cuadros de ansiedad y stress acompañados de tensión nerviosa

y aprehensión. Su utilización debe ser siempre por cortos períodos de tiempo en cuadros agudos a fin de evitar el desarrollo de dependencia física. Las acciones ansiolíticas parecen ocurrir merced a la acción de las BZ sobre receptores del sistema límbico (amigdala, hipotálamo medio, hipocampo y núcleos del septum) y del área gris periacueductal, potenciando la inhibición gabaérgica y disminuyendo la actividad de neuronas noradrenérgicas, serotoninérgicas y colinérgicas, que se

activan en situaciones de temor o ansiedad.

La tolerancia a los efectos ansiolíticos se desarrolla más lentamente que para los efectos

hipnóticos; sin embargo luego de 30 a 60 días de tratamiento continuo con estos agentes

deja de observarse con claridad la superioridad de estos fármacos frente al placebo.

Acción orexígena:

Producen un incremento del apetito posiblemente por activación de receptores hipotalámicos del centro del apetito, que también pertenecen al sistema límbico. A raíz de esta acción las BZ pueden

producir un incremento del peso corporal.

Acción miorrelajante

Producen unaacción miorrelajante, hipotonía muscular sin afectar la locomoción normal. El efecto es central por depresión de circuitos polisinápticos en áreas supraespinales. El efecto miorrelajante puede producir disartria por relajación de los músculos de la lengua. El efecto miorrelajante es de utilidad en el estado de mal epiléptico y en el tratamiento del tétanos.

Sedación-hipnosis

Las BZ producen sedación (etapa previa al sueño) y también son inductoras del sueño.

Estos efectos se desarrollan por activación de los receptores BZ1 ubicados en área gris reticular

del mesencéfalo, centro de la vigilia. Algunas BZ son más hipnóticas que ansiolíticas (Flurazepam, flunitrazepam, midazolam). Estos agentes actúan en forma selectiva sobre algunas de las etapas del sueño, por eso es conveniente considerar aspectos de la fisiología del sueño.

El orden de las etapas del sueño sería el siguiente: 0-1-2-3-4-REM. La etapa cero puede repetirse sobre todo en pacientes insomnes. Cada ciclo dura aproximadamente 90 minutos

y se repiten varias veces durante las horas del sueño. Las BZ disminuyen el tiempo de latencia,

el número de despertares y el tiempo transcurrido en etapa cero. Concretamente disminuyen las etapas 0 - 1, incrementan el tiempo de la etapa 2 ( que es la fracción principal del sueño no REM) y reducen o acortan las etapas 3 - 4, con tendencia a suprimir la etapa 4. Por eso las BZ son útiles en el tratamiento del sonambulismo y el terror nocturno.

El efecto más importante sería la prolongación de la etapa 2 que imparte una sensación de sueño profundo y refrescante y la disminución del sueño REM. También producen una prolongación del tiempo total del sueño.

La

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