Aberraciones cromosomicas, cambios estructurales

ABERRACIONES CROMOSÓMICAS

La mutación cromosómica se traduce en cambios del material hereditario, como consecuencia de la reordenación de parte de los cromosomas, existiendo conjuntos anormales en el complemento normal del individuo. Esta mutación cromosómica es una fuente importante de variabilidad en los individuos de ciertas poblaciones, tanto en estructura como en número de cromosomas, de forma que además van asociados a otros cambios fenotípicos, que pueden ser vistos si se observan al microscopio. Todas las mutaciones hacen que las células funcionen anómalamente, tanto en cuanto, este funcionamiento suele ser incorrecto, pues un elevado porcentaje de mutaciones son dañinas para el organismo. Lo más normal es que tengamos un número anormal de genes o un número anormal de cromosomas.

También podemos encontrar una disposición anormal de los genes, lo que implica reordenaciones. También puede producirse la rotura de un fragmento de un cromosoma, lo que provocará la eliminación de la expresión del gen que se haya perdido. Si la rotura se produce en el interior de la secuencia de un gen, este gen se hará afuncional, pero si la rotura implica la secuencia de inicio de la transcripción, entonces no se transcribirá el gen.

TIPOS DE CAMBIO: MUTACIONES CROMOSÓMICAS

Podemos encontrar cambios numéricos y cambios estructurales. En los primeros, observamos cambio en el número de cromosomas, ya sea sin cambiar prácticamente la dotación cromosómica (fusiones y fisiones), o bien provocando gran cambio del material hereditario, con aneuploidías, monoploidías y poliploidías. En el segundo caso, tenemos cambio en la disposición de los genes y cambio en el número de genes o cantidad del material genético; incluyen las delecciones y las duplicaciones, aunque también podemos considerar las translocaciones y las inversiones. En las delecciones podemos perder dos genes, los cuales dejarán de ser expresados.

Las inversiones son rotaciones de 180º de un segmento cromosómico que se separa, volviéndose a unir luego al mismo cromosoma. Suelen ser mutaciones viables que no implican anormalidad fenotípica alguna. Puede ocurrir que una de las roturas de la inversión, se produzca en un gen esencial, de forma que el sitio de ruptura, actuará como una mutación génica letal ligada a la inversión, ello provoca que no pueda darse en homocigosis; pueden ser de dos tipos; pericéntricas cuando implican la inversión del centrómero, y paracéntricas, que implican inversión de genes que no incluyen el centrómero.

Las translocaciones son el intercambio de dos fragmentos de cromosomas no homólogos. Pueden ser recíprocas, que son las más frecuentes. En estas, un segmento de un cromosoma se intercambia con otro de un cromosoma no homólogo, de forma que se producen simultáneamente dos cromosomas portadores de translocación. En las no recíprocas únicamente tenemos traspaso de un fragmento cromosómico en una dirección, sin que recíprocamente se traspase otro; este caso, se denomina transposición.

Dentro de los cambios numéricos, tenemos las euploidías que implican cambios en toda la dotación cromosómica, pudiendo tener organismo triploides, diploides, hexaploides, etc. Podemos encontrar fusión y fisión. La fusión implica la unión de dos cromosomas acrocéntricos no homólogos, dando lugar a la aparición de un gran cromosoma metacéntrico y otro pequeño que puede perderse en la división de la célula. La fisión es el proceso contrario, de forma que un cromosoma se rompe a nivel del centrómero originando dos cromosomas acrocéntricos más pequeños.

Las aneuploidías implican cambio numérico en sólo una parte de la dotación, pudiendo encontrar adiciones de algún cromosoma (como el síndrome de down con un cromosoma adicional en el 21), o pérdida de algún cromosoma.

CAMBIOS ESTRUCTURALES

Los cromosomas pueden romperse de forma espontánea, bien por fuerza física, bien por ciertos compuesto químicos, pudiendo actuar, además a dos niveles; tanto cromatínico como cromosómico. El cambio será cromatínico si la rotura se produce antes de la replicación del DNA, de forma que la rotura se replica y afecta a las dos cromátidas. El cambio cromosómico se produce cuando la rotura tiene lugar tras la replicación, afectando sólo a una cromátida.

Por cada rotura de una cromátida, se producen dos extremos pegajosos, no poseyendo protección, pues no encontramos telómero, cuya estructura molecular es conocida, y única, siendo crucial para que los cromosomas se comporten normalmente, sirviendo de protección para evitar el desgaste del cromosoma. Estos extremos pegajosos suelen ser unidos de nuevo por enzimas celulares, de forma que esos extremos ya no tienden a unirse a los extremos cromosómicos normales, porque los extremos poseen la protección que les dan los telómeros, impidiendo que los extremos se unan, así al final, no tienen más remedio que volverse a unir como estaban originalmente, aunque en ocasiones puede permanecer rotos largo tiempo.

Si los extremos fragmentados entran en contacto, pueden volver a unirse de forma distinta a como estaban originalmente unidos, formándose así nuevas combinaciones de alelos, etc. Podemos hablar de varios tipos de roturas, tales como las centroméricas, donde incluimos la fusión y fisión, y las no centroméricas, donde incluimos las delecciones, translocaciones, etc.

En las roturas no centroméricas, podemos hablar de roturas cromatínicas y cromosómicas, que incluyen deleciones, inversiones o translocaciones. En este tipo de roturas (cromatínicas), la primera consecuencia será una restitución, volviéndose a unir los extremos pegajosos; en este caso, no tendremos consecuencias.

La segunda consecuencia es una deleción. Si se produce una rotura, obtendremos un fragmento acéntrico (sin centrómero) y otro con centrómero; en este caso, el fragmento acéntrico se perderá, aunque puede volverse a unir. Este se perderá, porque al no tener centrómero, no se puede producir la migración a uno de los polos de la célula en la división mitótica, puesto que carece de centrómero.

En la rotura cromosómica, puede producirse un puente dicéntrico, de forma que los extremos se unen y obtendremos un cromosoma con dos centrómeros en cromosomas homólogos. Cuando el cromosoma tenga que emigrar al polo celular que le corresponda, el cromosoma tenderá a romperse por estiramiento de los centrómeros, de forma que si la rotura se produce en el centro, no habrá problemas, aunque si no, tendremos por una parte un cromosoma con deleción y por otra, un cromosoma con duplicación. Por tanto, la consecuencia de la rotura del puente dicéntrico es una deleción y una duplicación.

DELECIONES

Las deleciones pueden producirse gracias a dos mecanismos principales, por un lado, gracias a la superposición cromosómica, que se da gracias a la recombinación entre regiones de homólogos. Encontramos rotura a dos niveles de los cromosomas, de forma que los fragmentos pueden unirse de forma diferente, produciendo deleciones y duplicaciones. Otra fuente de deleciones son las recombinaciones a consecuencia de desigual entrecruzamiento. Esta, es otra forma asociada a la duplicación, pudiéndose producir deleciones. La recombinación se da entre regiones homólogas presentes en un cromosoma con la misma orientación.

Cabe destacar que podemos tener dos tipos de deleciones, las terminales, que se producen con una única rotura en el cromosoma y las intersticiales, que se producen cuando en el cromosoma se producen dos roturas.

Las deleciones en un homocigoto (que los dos homólogos tengan la misma deleción), suelen ser letales, lo que sugiere que la mayoría de las regiones de los cromosomas son esenciales para la viabilidad celular, y que la eliminación completa de cualquier segmento del genoma, resulta ser deletérea. Incluso los individuos heterocigotos para una deleción (aquellos con un cromosoma normal y el homólogo portador de una deleción), pueden morir, debido a que el genoma se ha ido adaptando a finalmente durante la evolución para conseguir un equilibrio entre la mayoría de los genes, y la presencia de una deleción puede perturbar el equilibrio. En general, un 1% del genoma delecionado, no suele ser letal, pero además, en los heterocigotos con una única copia normal, podremos observar fenotipos anormales.

El ejemplo clásico es el síndrome del cri-du-chat, que se produce por una deleción en el extremo del brazo corto del cromosoma 5º de los humanos. Es una enfermedad que se manifiesta en heterocigosis, de forma que los síntomas son microcefalia, y grave retardo mental, además de llorar de forma semejante a como lo hacen los gatos. Existe desde un 20-40% de retardo mental, presentando anormal crecimiento. Estos niños suelen morir en la infancia.

Podemos destacar otros síndromes relacionado, por ejemplo, con la leucemia. Una deleción en el brazo largo del cromosoma 22 puede ser causa de esta enfermedad.

Observación de deleciones; si el organismo vive, podemos comparar bandeos de cromosomas, observando individuos con la deleción e individuos normales. Cuando tengamos individuos heterocigotos, será más fácil observar la deleción, porque se forman fragmentos sin apareamiento; se produce un bucle de deleción, así, podemos asignar deleciones a cromosomas concretos. Además, podemos observar fenómenos de pseudo-dominancia, en los cuales, cuando tenemos un individuo heterocigoto y se produce una deleción en la porción dominante, observamos que ahora,

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