Anatomia Funcional Del Sistema Inmune

ANATOMÍA FUNCIONAL DEL SISTEMA INMUNE

Objetivos:

1. Discutir la anatomía funcional del Sistema inmunológico

2. Entender los fenómenos migratorios de las células del SI

3. Discutir los procesos de maduración y diferenciación de los LT y LB

4. Discutir sobre la anatomía y distribución del SI de mucosas

ORGANOS LINFOIDES PRIMARIOS

TIMO

El sistema inmune (SI) es un sistema e movimiento. A diferencia de otros órganos y sistemas en los que la migración es parte del desarrollo pero no de la función, en el SI, la migración de sus células y su interacción con el microambiente son parte integral tanto del desarrollo como de su función. A pesar de que hemos comprendido muchos eventos del SI por los modelos experimentales in vitro, cada vez hay más evidencia de que el monitoreo in vivo de los movimientos de las células y de sus interacciones, nos permitirá un mejor entendimiento de muchos de los fenómenos importantes tanto del desarrollo como de la función del SI.

Un buen ejemplo para poder entender estos eventos es el proceso de desarrollo de los linfocitos T (LT)  en el Timo. La migración a través de los tejidos tímicos tridimensionales y la formación de los contactos dinámicos célula-célula, están íntimamente ligados a los eventos de señalización que acompañan al desarrollo del LT. El timocito durante su proceso de diferenciación, penetra al timo por la unión cortico-medular e inicia un viaje a través de la corteza hasta llegar a la médula. Durante el viaje establece una serie de contactos con las células del estroma, de las que recibe distintas señales. Estas se realizan por intermedio de su receptor (TCR), el cual reconoce péptidos unidos a las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de las células del estroma. Las señales producidas por interacciones de moderada avidez le permiten al timocito sobrevivir y madurar (selección positiva), mientras que la ausencia de señales o las señales con muy alta avidez, culminan con la muerte celular programada (selección negativa). Estos dos fenómenos son críticos para la generación de un repertorio de LT capaz de reaccionar contra los antígenos extraños y no contra los propios. Es muy importante entender que estos eventos no se suceden tan eficientemente en los modelos in vitro bidimensionales como en las matrices celulares tridimensionales.

Con el fin de comprender mucho mejor estos fenómenos, se hace necesario estudiar la movilidad de los LT individuales, sus interacciones y señales en su viaje a través de los tejidos. Esto solo ha sido posible, recientemente gracias a la adaptación del microscopio de láser scaning de dos fotones a modelos tridimensionales in vitro de Timo.

Migración de los timocitos dentro del timo

Durante el proceso de desarrollo del timo, las células progenitoras tempranas de los LT, llegan a este, procedentes del torrente sanguíneo. En el timo migran varios miles de micras a través de la corteza y la medula. Durante este recorrido sufren eventos de proliferación y diferenciación antes de regresar a la circulación como LT maduros. Al mismo tiempo los genes que codifican para el receptor antigénico (TCR) se rearreglan y se expresan en la superficie del LT. Luego estas células que para este momento son doblemente positivas (DP) CD4+CD8+, prueban su capacidad de unión a mediana afinidad a antígenos propios presentados por las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) expresadas en las células epiteliales timicas. A este proceso se le conoce como selección positiva, la cual provee señales de supervivencia e induce a los LT a diferenciarse en un timocito maduro CD4+C8- o CD4-CD8+. Posteriormente el timocito maduro sufre otra prueba, aquellos cuyo TCR reconoce con una afinidad muy fuerte o no reconoce a los péptidos propios unidos a las moléculas del MHC, son eliminados en otro proceso conocido como selección negativa. A pesar de que mucha de la investigación se ha centrado en los procesos de selección positiva y negativa de los timocitos, recientemente se ha incrementado el interés de los investigadores por la dinámica de la migración, quizá en parte por el advenimiento de nuevas tecnologías para la generación de imágenes como el microscopio de láser de doble fotón (TPLSM) y a la utilización de microambientes tímicos tridimensionales.

Dinámica de la interacción Timocito-célula del estroma tímico.

Migración, entrada y salida del timo de los timocitos

La migración es el evento que inicia el desarrollo del timocito, esta se da a través de los vasos sanguíneos localizados en la unión corticomedular del timo. Recientemente se ha podido establecer que la proteína de unión a carbohidratos P-selectina, que se expresa en el endotelio tímico, es muy importante en la regulación del residenciamiento de los timocitos tempranos (DN1,CD4-CD8-CD44+CD25-), células que al entrar se localizan en las inmediaciones del sitio de ingreso. Un poco más hacia el interior de la corteza tímica encontramos los timocitos DN2, CD4-CD8-CD44+CD25+ y en la región subcasular encontramos los DN3, CD4-CD8-CD44-CD25-. A pesar de que ninguna quemoquina ha sido implicada fuertemente en el residenciamineto de los timocitos en el timo adulto, en el fetal si se han podido implicar algunas de ellas como las, CXCL12, CCL21 y CCL25. También se les ha involucrado en el repoblamiento de timos depletados de LT.

Recientemente una serie de descubrimientos importantes nos ha permitido conocer y entender un poco mejor la dinámica de la salida de los timocitos maduros. De particular importancia resultó la proteina-G acoplada a receptor conocida como Sphingosina 1- fosfato tipo 1 (S1P1) la cual juega un importante papel en el egreso de los timocitos maduros. Este receptor es el blanco del agente inmunosupresor conocido como FTY720, el cual depleta de linfocitos a la sangre periférica y permite la acumulación de estos en el timo y los ganglios linfáticos. Dado que este receptor también se expresa en las células endoteliales pudiera actuar como una llave que regula la salida de los linfocitos desde los diferentes tejidos. Además, se han involucrado otros factores como la quemoquina CXCL12 y su receptor CXCR4 en el control de la salida de los timocitos maduros, especialmente CD4+CD8-. Al receptor CCR7 también se le ha implicado en la salida de timocitos del timo neonatal. De otra parte, existe evidencia de la participación en este fenómeno de la kinasa fosfatidil-inositol 3 fosfato (PIP3) y del receptor de lectina CD69, el cual es regulado negativamente antes de la salida de los timocitos. Además, una salida defectuosa de los timocitos

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