Ancioliticos

3. Ansiolíticos: definición y objetivos Fármaco ansiolítico es aquel que alivia o suprime el síntoma de ansiedad, sin producir sedación o sueño. Existe una clara tendencia a considerar el efecto ansiolí- tico como el primer paso de una línea continua de efectos progresivos: el de los ansiolíticos-sedantes-hipnóticos. Según ello, dosis crecientes de cualquiera de los componentes producirán sedación, sueño, anestesia, coma y muerte. Este concepto se fundamenta en la realidad im- 454 Farmacología humana Haz cingulado BO CC Fórnix ET EM HAB TA BD HIP CM Hipocampo Presubículo Circunvolución hipocámpica Aferencias somáticas y viscerales GC G HPM IP Septo AM BD Fig. 26-1. Esquema del cerebro límbico. AM: amígdala; BD: banda diagonal de Broca; BO: bulbo olfatorio; CC: cuerpo calloso; CM: cuerpo mamilar; EM: estría medial; ET: estría terminal; G: núcleo de Gudden; GC: sustancia gris central; HAB: habénula; HIP: hipotálamo; HPM: haz prosencefálico medial; IP: núcleo interpeduncular; TA: tálamo anterior. (Adaptado de Kuhar, 1986.)puesta por el desarrollo histórico de los fármacos: barbitúricos, meprobamato y benzodiazepinas. Pero es posible que haya que rectificarlo a medida que se conocen mejor las estructuras nerviosas responsables de cada uno de esos efectos, la especificidad creciente de los nuevos fármacos y los mecanismos moleculares que fundamentan dichas acciones, como se verá a lo largo de este capí- tulo y el siguiente. Con los barbitúricos era difícil diferenciar en la práctica la acción ansiolítica de la sedante e hipnótica. El meprobamato significó un avance en la diferenciación entre ansiólisis y sedación. Las benzodiazepinas se acercaron al ansiolítico ideal porque, aunque a dosis elevadas producen sedación y sueño, es posible manejarlas con mayor eficacia y menor riesgo. Recientemente, la introducción de ansiolíticos no benzodiazepínicos, como la buspirona, cuyo mecanismo de acción no está relacionado con la transmisión GABA y que carecen de acciones sedante, anticonvulsionante y relajante muscular, ha supuesto un nuevo paso hacia delante en la definición de la acción ansiolítica. Además, el análisis de la acción molecular de los fármacos ansiolíticos está contribuyendo a revelar las anomalías neuroquímicas que acompañan los diversos cuadros de ansiedad y a conseguir su normalización o ajuste mediante moléculas farmacológicas. Lo que antecede no excluye, en modo alguno, el inmenso valor de otras formas de terapéutica no farmacológica para afrontar el tratamiento de las diversas formas de neurosis, cursen o no con ansiedad como síntoma predominante. Más aún, debe prevalecer el criterio de que el fármaco ansiolítico es sólo un complemento y no el protagonista de la terapia ansiolítica (v. II, 7.1). 4. Clasificación de los ansiolíticos Desde un punto de vista funcional, los ansiolíticos se clasificaron de la siguiente manera: a) Los que producen, además, un efecto sedantehipnótico: benzodiazepinas, barbitúricos y meprobamato. b) Los agonistas parciales de los receptores 5-HT1A: las azaspirodecanodionas buspirona, ipsapirona y gepirona. c) Los que producen, además, un bloqueo de algún componente vegetativo: antihistamínicos, neurolépticos, antidepresivos y bloqueantes b-adrenérgicos. II. BENZODIAZEPINAS Y DERIVADOS 1. Características químicas El núcleo común es el anillo benzodiazepinico (figura 26-2). La mayoría posee los N del anillo benzodiazepínico en posición 1 y 4, pero algunas los tienen en posición 1 y 5, como el clobazam. Todas poseen un radical en posición 7, generalmente Cl – (diazepam, flurazepam y oxazepam, temazepam, etc.) o NO2 (nitrazepam, flunitrazepam y clonazepam). En posición 1, algunas incluyen un radical metilo (diazepam y temazepam); con frecuencia existe un grupo carbonilo en posición 2. Pueden estar hidroxiladas en posición 3 (oxazepam y lorazepam). Mediante la introducción de anillos adicionales se han obtenido series derivadas como las triazolobenzodiazepinas (alprazolam). Las diversas sustituciones provocan cambios en el espectro farmacológico relativo, en la potencia farmacológica con que ejercen un efecto determinado y en las propiedades farmacocinéticas, que influyen de manera decisiva en la distribución del producto y en la duración de su efecto. 2. Acciones farmacológicas La mayor parte de las benzodiazepinas producen ansiólisis, sedación, hipnosis, efectos anticonvulsivantes y miorrelajación central. Las diferencias entre ellas no son sustanciales, pero a la vista de su eficacia relativa para algunos de estos efectos y de sus propiedades cinéticas, algunas pueden tener una indicación más clara en una determinada circunstancia clínica. De todos modos, el excesivo número de productos existentes en el mercado invita a exagerar propiedades y extremar conveniencias clí- nicas con fines meramente publicitarios. 2.1. Acción ansiolítica En personas sanas y a dosis terapéuticas, no alteran la realización de ejercicios físicos o mentales, pero a dosis mayores y en función del ambiente y del producto em- 26. Fármacos ansiolíticos y sedantes 455 N N CH3 I O CI 7 2 3 4 5 1 6 9 8 Diazepam (1,4-benzodiazepina) N N N CH3 F 7 2 3 4 5 1 6 9 8 II O O II –C–OC2H5 Flumazenilo N N N N–(CH2)4–N O O Buspirona Fig. 26-2. Fórmulas químicas de algunos ansiolíticos y antagonistas.pleado causan sopor, letargia, sueño, ataxia y debilidad muscular. En los pacientes con ansiedad alivian tanto la tensión subjetiva como los síntomas objetivos: sudor, taquicardia, molestias digestivas, etc.; su acción puede manifestarse de forma profiláctica o curativa. En ciertas personas, a la vez que alivian la ansiedad, pueden aumentar los signos objetivos de irritabilidad y hostilidad. Aunque las benzodiazepinas son útiles en los estados de ansiedad generalizada, son mucho menos eficaces en los trastornos de pánico y completamente ineficaces en los trastornos fóbicos, así como en la ansiedad de tipo no neurótico (depresión y esquizofrenia). En contraste, el alprazolam ha mostrado eficacia en los trastornos de pánico y en las formas depresivas de ansiedad. 2.2. Mecanismos y sitios de la acción ansiolítica Los estudios experimentales que analizan la actividad de los ansiolíticos sobre la conducta en animales demuestran de manera constante la capacidad de las benzodiazepinas para liberar una respuesta que previamente había sido suprimida mediante la presentación de un estímulo desagradable (castigo). Esto se consigue estableciendo inicialmente una respuesta frente a un premio (comida) e introduciendo después de forma perió- dica, pero imprevisible, un estímulo aversivo junto con el premio; esto desencadena un estado de conflicto que genera ansiedad y hace que el animal evite o retrase la respuesta al premio. Las benzodiazepinas restablecen la prontitud de esta respuesta, sin afectar la actividad motora o el estado de vigilia

...