Angiogenesis

INTRODUCCIÓN

Todas las células eucariontes requieren del suministro constante de oxígeno y nutrientes. Durante la evolución surgió en los vertebrados un sistema de circulación cerrado para resolver el problema de entrega de requerimientos ocasionado por el aumento de tamaño. Mediante este sistema vascular especializado se logró la remoción exitosa de desperdicios metabólicos y el suministro tanto de oxígeno como de nutrientes.

ANGIOGÉNESIS

El término angiogénesis se refiere al proceso que conduce a la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de la vasculatura pre-existente. Aunque actualmente el concepto abarca el remodelaje de la red inicial de vasos sanguíneos formada durante la embriogénesis.

PROCESO DE ANGIOGÉNESIS

La angiogénesis se lleva a cabo principalmente por los siguientes pasos (a) las células endoteliales (ECs) precursoras dan origen a los vasos sanguíneos; (b) las células endoteliales (ECs) se ensamblan formando un laberinto vascular primitivo de capilares pequeños (vasculogénesis); (c) el plexo vascular se expande de manera progresiva debido al nacimiento de los vasos; (d) el cual se remodela formando una red vascular altamente organizada de vasos grandes que se ramifican en vasos pequeños; (e) los canales recién formados por células endoteliales ECs, son cubiertos por pericitos y células de músculo liso, las cuales regulan la contracción y dilatación de los vasos sanguíneos, proporcionando resistencia y permitiendo la regulación de la perfusión de los vasos.

TIPOS DE ANGIOGÉNESIS

Se pueden distinguir dos tipos de angiogénesis, la angiogénesis fisiológica/normal y la angiogénesis patológica/anormal.

LA ANGIOGÉNESIS FISIOLÓGICA/NORMAL ocurre durante el crecimiento necesario de vasculatura que comienza en la embriogénesis y que continúa después del nacimiento en el desarrollo temprano postnatal, también está presente en algunos de los vasos sanguíneos que permanecieron quiescentes y que pueden reactivarse durante la reparación y cicatrización de heridas.

LA ANGIOGÉNESIS PATOLÓGICA/ANORMAL aparece cuando se alcanza y sobrepasa el umbral entre los estimuladores e inhibidores angiogénicos. Se pueden distinguir dos tipos de angiogénesis patológica: ‘angiogénesis activada’ y ‘angiogénesis inhibida’, dependiendo de los niveles dominantes de moléculas pro- o anti-angiogénicas, respectivamente Existen diversas condiciones asociadas a la ‘angiogénesis activada’ como las enfermedades malignas. Por el contrario, la ‘angiogénesis inhibida’ está asociada al mal funcionamiento de células endoteliales ECs, a la regresión o malformación de los vasos, además de prevenir la revascularización, cicatrización y regeneración.

FACTOR DE CRECIMIENTO ENDOTELIAL VASCULAR (VEGF)

El VEGF es un factor de crecimiento con actividad mitogénica altamente específica para las células endoteliales ECs; El VEGF responde a varios estímulos tales como hipoxia/isquemia principalmente mediante el factor inducible de hipoxia 1 (HIF-1) y a distintos factores de crecimiento VEGF, además promueve la migración celular e inhibe la apoptosis e incrementa la conductividad hidráulica de microvasos aislados y vasodilatación

Las ECs; es miembro de la súper familia de genes VEGF-PDGF que incluye al VEGF-A, -B, -C, -D y -E.

VEGF-A. Es el miembro principal y más estudiado de esta familia de genes, el cual es codificado por un solo gen organizado en ocho exones separados por siete intrones. El VEGF-A emplea sitios de unión simétricos en cada polo del dímero para unirse tanto al VEGFR-1 como al VEGFR-2 y puede inducir heterodímeros entre estos dos receptores.

VEGF-B. Se conocen dos isoformas, el VEGF-B167 y el VEGF-B186, cada una con 167 y 186 residuos de aminoácidos, este es un ligando tanto para el VEGFR-1 como para la NRP-1 y se expresa en distintos tejidos humanos normales, principalmente en el miocardio en desarrollo, además de expresarse en tumores humanos benignos y malignos.

VEGF-C. Es un potente factor de permeabilidad, Este factor estimula la migración y proliferación de células endoteliales ECs; su unión al VEGFR-3 regula la señalización del VEGFR-2 actuando de manera sinérgica con el VEGF-A. Además, está asociado a las células neuroendocrinas (NE).

VEGF-D. Es un mitógeno para las ECs y un ligando tanto para el VEGFR-2 como para el VEGFR-3. Tanto el VEGF-C como el -D, son elementos esenciales para el desarrollo del sistema linfático y pueden inducir la angiogénesis y aumentar la permeabilidad vascular.

VEGF-E. Fue descubierto en el genoma del parapoxivirus Orf (cepa NZ-7), que es un virus de cadena lineal doble de DNA que causa dermatitis pustular contagiosa en ovejas, cabras y ocasionalmente en seres humanos, Además, induce la expresión del factor tisular (TF) y la angiogénesis.

RECEPTORES DEL VEGF

El proceso de señalización que resulta en la angiogénesis se encuentra mediado por uniones de alta afinidad de los VEGFs con receptores específicos de actividad tirosina cinasa (RTKs). Al igual que otros RTKs, los VEGFRs se dimerizan y experimentan trans-autofosforilación con la unión al ligando, desencadenando una cascada de señalización fosforilando distintas proteínas, como la proteína cinasa-C (PKC), fosfolipasa C-gamma (PLC-γ).

VEGFR-1. Fue el primer receptor identificado de alta afinidad para el VEGF, pero su función precisa continúa bajo debate, principalmente debido a las distintas propiedades que pueden encontrarse, dependiendo de la etapa del desarrollo y el tipo celular, por ejemplo, inhibiendo y promoviendo quimiotaxis. El VEGFR-1 se encuentra expresado principalmente en las ECs, aunque también se encuentra en células trofoblásticas, monocitos, células renales mesangiales, células del músculo liso uterino y en distintos tipos celulares tumorales.

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