Biosintesis de esteroides

Biosintesis de esteroides

1. Una dimerización reductiva convierte primero el difosfato de farnesilo en el hidrocarburo acíclico escualeno (C30), el cual se convierte en lanosterol. Ocurren Re arreglos y degradaciones posteriores para producir varios es teroides. La conversión de escualeno en lanosterol está entre las más intensamente estudia das de todas las transformaciones biosintéticas. Comenzando a partir de un polieno aquiral de cadena abierta, el proceso completo sólo requiere de dos enzimas y resulta en la formación de seis enlaces carbono-carbono, cuatro anillos y siete centros quirales.

1. Mecanismo propuesto de la oxidación del escualeno por el flavin hidroperóxido.  La biosíntesis del lanosterol comienza con la conversión selectiva del escualeno en su epóxido, (3S)-2,3-oxidoescualeno, catalizada por la escualeno epoxidasa. El O2 molecular provee la fuente del átomo de oxígeno del epóxido y se requiere NADPH, junto con una coenzima flavina. El mecanismo propuesto involucra la reacción de FADH2 con O2 para producir un intermediario flavin hidroperóxido (ROOH), el cual transfiere un oxígeno al escualeno en una ruta iniciada por el ataque nucleofílico del enlace doble del escualeno en el oxígeno del hidroperóxido terminal. El alcohol flavin formado como subproducto pierde H2O para dar FAD, el cual es reducido de vuelta a FADH2 por el NADPH, tal mecanismo de epoxidación biológica es análogo al mecanismo por el cual los peroxiácidos (RCO3H) reaccionan con alquenos para dar epóxidos en el laboratorio.

1. La segunda parte de la biosíntesis de lanosterol es catalizada por el oxidoescualeno:

1) La protonación del oxígeno abre el anillo del epóxido y le da un carbocatión terciario en C4. La adición intramolecular electrofílica de C4 al doble enlace 5,10 produce un carbocatión terciario monocíclico en C10

2) Al carbocatión en C10 se le adiciona el enlace doble 8,9, lo que da un carbocatión bicíclico terciario en C8.

 Pasos 1, 2  de la fi gura 27.14: apertura del epóxido y ciclaciones iniciales La ciclación es iniciada en el paso 1 con la protonación del anillo del epóxido por un residuo de ácido aspártico en la enzima. La apertura nucleofílica del epóxido protonado por el enlace doble 5,10 cercano (numeración de esteroides; sección 27.6) produce un carbocatión terciario en C10. La adición posterior al C10 del enlace doble 8,9 en el paso 2 da un catión terciario bicíclico en C8.

3) La adición intramolecular posterior al carbocatión en C8 del enlace doble 13,14 ocurre con regioquímica antiMarkovnikov y da un carbocatión tricíclico secundario en C13.

Paso 3   de la fi gura 27.4: tercera ciclación La tercera ciclación catiónica es un poco inusual debido a que ocurre con regioquímica antiMarkovnikov y da un catión secundario en C13 en lugar del catión terciario alternativo en C14; sin embargo, existe evidencia creciente de que el carbocatión terciario puede de hecho formarse inicialmente y que el catión secundario se origina por el rearreglo subsecuente. Probablemente el catión secundario es estabilizado en la cavidad de la enzima por la proximidad de un anillo aromático rico en electrones.

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