CARCINOGENESIS

RESUMEN

En el siguiente trabajo de revisión, se exponen los aspectos más relevantes acerca de los genes supresores y el papel que éstos juegan en la aparición y desarrollo del cáncer. Para abordar esta novedosa temática, se mencionan los diferentes tipos de genes supresores de tumores así como la asociación de los mismos con las diferentes enfermedades malignas. Se hizo énfasis en el modo de acción de algunos de ellos, por considerar que son de gran importancia dentro de la célula, en el control de los procesos de proliferación y diferenciación. Seguidamente se describen de forma breve algunas de las principales herramientas con que se cuenta para la determinación de las diferentes alteraciones en estos genes supresores. Finalmente se aborda la importancia del conocimiento de los mismos en el diseño de nuevas terapias que actúen de forma específica y dejen atrás los efectos indeseables de las terapias convencionales.

Descriptores DeCS: SUPRESION GENETICA; MUTACION; NEOPLASMAS/genética; NEOPLASMAS/terapia.

Las más de 30 000 millones de células que constituyen nuestro organismo nacen, crecen, se dividen y mueren bajo la estricta vigilancia del material hereditario, o sea, de la molécula de ADN. Por tanto unas células regulan la proliferación de otras, para asegurarse de este modo que los órganos y tejidos crezcan en equilibrio y mantengan la arquitectura corporal. La reproducción celular está supervisada por determinados sistemas de control extremadamente rigurosos. Para que una célula se divida en 2 células hijas idénticas es necesario la participación de una gran cantidad de moléculas como proteínas, enzimas, factores de crecimientos y de genes que se activan y desactivan con la precisión de la maquinaria de un reloj.1-4 En las células normales, el reloj integra la mezcla de señales reguladoras del crecimiento recibidas por la célula y decide si ésta debe o no pasar a través de su ciclo de vida.5,6 El más mínimo fallo que tenga lugar en uno de los sistemas de control puede acarrear una tragedia celular.

Las células de un tumor descienden de una ancestral común, que en algún momento, generalmente décadas antes de que el tumor se manifieste, inició un programa de división indebido. La transformación maligna de una célula acontece por acumulación de mutaciones en unos genes específicos, los cuales son la clave molecular para entender las raíces del cáncer.

Estos genes están agrupados en 2 familias. La primera está integrada por los protooncogenes, los cuales dirigen la producción de proteínas como ciclinas, factores de crecimiento, receptores, etcétera que estimulan la proliferación celular. Cuando éstos mutan se transforman en oncogenes, los cuales son capaces de orquestar la multiplicación anárquica de las células, de modo que algunos de ellos hasta fuerzan la maquinaria celular plara que sintetice de forma masiva determinados factores de crecimiento.

La segunda familia está integrada por los genes supresores de tumores también conocidos como genes supresores, que en el organismo sano controlan la proliferación celular. Ellos, por tanto son reguladores negativos de crecimiento y cuando no están presentes en la célula o se encuentran inactivos a causa de mutaciones, las células dejan de crecer normalmente y adquieren propiedades proliferativas anormales, características de las células tumorales.

Algunos genes supresores y su asociación con los diferentes tumores

A diferencia de aquellos tumores causados como resultados de alteraciones de los oncogenes, donde una mutación que active un simple alelo es dominante sobre su variante sana y la tumorigénesis resulta de la ganancia de una función, existen tumores que son causados por un mecanismo diferente como la pérdida de ambos alelos en un locus (lo cual tiene acción tumorigénica). La propensión para formar tales tumores puede ser heredado a través de la línea germinal y esto también puede ocurrir como resultado de cambios somáticos en el individuo. Tales casos identifican genes supresores de tumores: secuencias genómicas cuyos productos son necesarios para el funcionamiento normal de la célula y cuya pérdida de función causa tumores.7-10

En el conocimiento de los genes supresores se han dado algunos pasos importantes. Los estudios moleculares han identificado hasta la fecha más de 17 genes supresores de tumores implicados directamente en el cáncer humano. Ellos codifican para una serie de proteínas localizadas en distintas regiones dentro de la célula, tanto en el citoplasma como en el núcleo.

Los 2 genes mejor caracterizados de esta clase codifican para las proteínas p53 y RB.11

Genes supresores de tumores

Genes para proteínas en el citoplasma

APC Está involucrado en cánceres de colon y estómago.

DPC4 Codifica para una molécula en una ruta de señalización que inhibe la división celular. Involucrado en cáncer pancreático.

NF-1 Codifica para una proteína que inhibe una proteína (Ras) estimulatoria. Involucrado en neurofibroma y pheochromocytoma (cánceres de el sistema nervioso periférico) y leucemia mieloide.

NF-2 Involucrado en meningioma y ependimoma (cánceres de cerebro) y schwannoma (afecta la vaina que envuelve los nervios periféricos).

Genes para proteínas en el núcleo

MTS1 Codifica para la proteína p16, un componente del reloj del ciclo celular. Involucrada en un amplio rango de cánceres.

RB Codifica para la proteína pRB, uno de los principales controles del ciclo celular. Involucrado en el retinoblastoma y cánceres de hueso, vejiga, células pequeñas de pulmón y cáncer de mama.

p53 Codifica para la proteína p53, la cual puede detener la división celular e inducir a las células anormales a matarse ellas mismas. Involucrado en una gran cantidad de cánceres.

WT1 Involucrado en el tumor de Wilm del riñón.

Genes para proteínas cuya localización celular no está clara aún

BRCA1 Involucrado en cánceres de mama y ovario.

BRCA2 Involucrado en cáncer de mama.

VHL Involucrado en cáncer de células renales.

p53

El gen p53 es considerado por muchos autores como "el guardián del genoma". A partir de este gen se sintetiza una proteína, que lleva el mismo nombre y se activa cuando la célula se dispone a dividirse, para vigilar la secuencia normal de acontecimientos genéticos que permiten la proliferación celular. Si el material genético de la célula resulta dañado o si algún sistema de control se desajusta, esta lo

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