Carcinogenesis Quimica

Fases de la carcinogénesis química

En los modelos experimentales de carcinogénesis química se pueden distinguirse dos estadios en la inducción del cáncer:

La iniciación

La promoción

La transformación neoplásica provocada por las sustancias químicas es un proceso dinámico de múltiples pasos, que puede dividirse en dos fases:

1. La iniciación consiste en la inducción de determinadas alteraciones irreversibles (mutaciones) en el genoma de las células. Las células iniciadas no son células transformadas, ya que no crecen de manera autónoma ni poseen características fenotípicas peculiares. Sin embargo, y a diferencia de las células normales, pueden dar lugar a tumores cuando reciben el estímulo adecuado de un agente promotor.

2. La promoción se refiere al proceso de inducción de un tumor en células previamente iniciadas por las sustancias químicas a las que se denomina promotores. La duración del efecto de éstos es relativamente corta y reversible; no afectan al DNA y, por sí mismos, no provocan el desarrollo de tumores.

Los experimentos se llevaron a cabo en la piel de ratones y permitieron deducir los conceptos relativos a la secuencia iniciación-promoción:

La iniciación es consecuencia de la exposición de las células a una dosis suficiente de un agente carcinógeno (iniciador). La célula iniciada sufre una cierta alteración, que facilita la aparición de un tumor. La iniciación no basta para que el tumor se forme.

La iniciación produce lesiones permanentes del DNA (mutaciones). Es rápida, irreversible y tiene «memoria».

Los promotores pueden inducir tumores en las células iniciadas, pero no son tumorigénicos por sí solos. Cuando el agente promotor se aplica antes que el iniciador no produce tumor. Al contrario de los iniciadores, los promotores inducen cambios celulares que no afectan directamente al DNA y son reversibles. Los promotores, al estimular la proliferación celular, hacen que las células sean susceptibles a sufrir nuevas mutaciones.

Cuando el tiempo transcurrido entre aplicaciones múltiples del promotor es lo bastante amplio, las células iniciadas no dan lugar a tumores.

Aunque los conceptos de iniciación y promoción derivan de experimentos de provocación de cáncer cutáneo en el ratón también se pueden aplicar al desarrollo de cánceres de hígado, vejiga urinaria, mama, colon y aparato respiratorio.

La estructura de las sustancias químicas que inician la carcinogénesis es muy diversa Abarca tanto productos naturales como sintéticos y pueden dividirse en dos categorías:

1.- Compuestos de acción directa. No necesitan una transformación química para desarrollar su acción carcinógena.

2.- Compuestos de acción indirecta o procarcinógenos. Necesitan una conversión metabólica in vivo para producir un carcin6geno definitivo capaz de transformar a las células.

Todos los carcinógenos de acción directa y definitivos son electrófilos (átomos deficientes en electrones) muy reactivos que reaccionan con áreas celulares nucleófilas (ricas en electrones). Dan lugar a la formación de compuestos covalentes (productos de adición) entre el carcinógeno químico y un nucleótido del DNA. Las reacciones electrófilas pueden producirse en varias localizaciones ricas en electrones de las células diana, entre ellas el DNA, el RNA y las proteínas, por lo que a veces se producen daños que son letales para la célula. La interacción no es letal para la célula iniciada pero afecta fundamentalmente al DNA.

Activación metabólica de los carcinógenos.

La mayoría de los carcinógenos requieren una activación metabólica para convertirse en carcinógenos definitivos. Hay vías metabólicas que pueden conducir a la inactivación o destoxificación de un procarcinógeno o de sus derivados. La potencia carcinógena de una sustancia química depende de la reactividad inherente de sus derivados electrófilos y del equilibrio entre las reacciones de activación y de inactivación metabólicas. El metabolismo de la mayoría de los carcinógenos es realizado por monooxigenasas dependientes del citocromo P-450. La actividad e inducibilidad de las enzimas varía de unas personas a otras y condiciona la susceptibilidad a la carcinogénesis. No todas las variaciones de la activación o destoxificación de los carcinógenos tienen una base genética. La edad, el sexo y el estado de nutrición influyen también en la dosis interna de toxicantes y determinan la probabilidad de que los carcinógenos químicos actúen.

Dianas moleculares de los carcinógenos químicos.

La transformación maligna se debe a mutaciones que afectan a oncogenes, genes supresores del cáncer y genes que regulan la apoptosis y la mayoría de los productos químicos iniciadores son mutágenos. El potencial para producir mutaciones se puede determinar por la prueba Ames, que mide la capacidad de un producto químico para inducir mutaciones en Salmonella tvphimurium. La mayoría de los carcinógenos químicos conocidos dan resultados positivos con esta prueba y generalmente los que son mutágenos in vitro son carcinógenos in vivo.

La diana primaria de los carcinógenos químicos es el DNA y la iniciación de la carcinogénesis química no se asocia con una alteración única. Cada carcinógeno químico no interacciona con el DNA de forma aleatoria, sino que cada clase de carcinógenos suele producir un patrón limitado de lesión del DNA. La presencia de ciertos tipos de lesión del DNA en tumores humanos proporciona indicios moleculares sobre su causa. Los cambios del DNA no conducen siempre a la iniciación pues la célula tiene mecanismos capaces de reparar daños en el DNA. La enfermedad hereditaria xeroderma pigmentosum, se caracteriza por un defecto en la reparación del DNA, y por una mayor vulnerabilidad a los cánceres cutáneos causados por la luz UV y algunos productos químicos.

Los carcinógenos químicos potencian considerablemente las mutaciones de ras. El cambio de la secuencia de nucleótidos tiene lugar en zonas concretas y conocidas de reacción del carcinógeno con bases específicas del DNA. Parece que cada carcinógeno produce una «huella dactilar» molecular que puede relacionar a cada producto químico con sus efectos mutágenos.

Célula iniciada.

Un cambio es hereditario cuando el molde de DNA dañado es replicado. Para que se produzca la iniciación las células alteradas deben sufrir al menos un ciclo de proliferación, para que el cambio del DNA pase a ser fijo o permanente. En el hígado muchas las sustancias químicas son activadas y pasan a ser electrófilas reactivas, pero la mayoría no producen cáncer. En los tejidos quiescentes sería el propio carcinógeno el que proporcione el estímulo mitógeno, ya

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