Cancer En Inmunologia

Inmunología del cáncer

II. Bases moleculares del cáncer

Introducción

El cáncer es una de las tres causas principales de muerte en los países industrializados. Las otras son las enfermedades infecciosas y las cardiovasculares. A medida que mejoren los tratamientos para las enfermedades infecciosas y la prevención de las enfermedades cardiovasculares, e incremente el promedio de la expectativa de vida, es probable que el cáncer se convierta en la enfermedad letal más frecuente en dichas naciones. Desde una perspectiva inmunológica, las células cancerosas pueden considerarse como células propias alteradas que han escapado a los mecanismos normales de regulación del crecimiento.

Bases moleculares

La neoplasia es una acumulación anómala de células que tiene lugar debido a un desequilibrio entre la proliferación y la eliminación celulares. Las células proliferan a través de su paso por el ciclo celular y mediante el desarrollo de mitosis. La eliminación de las células, debida a la muerte celular programada, reduce el número de células de un tejido.

Oncogenes

Un oncogen es un gen mutante cuya función o expresión alteradas dan a lugar a una estimulación patológica de la división y la proliferación celulares. La mutación puede ser una mutación de ganancia de función secuencia de codificación del oncogen en sí mismo, una mutación en sus elementos reguladores o incremento en el número de copias en su genoma, todo lo cual da a la lugar a la perdida de regulación de la función heterocronica o ectópica del producto de oncogén.

Los oncogenes inducen un efecto dominante a nivel celular, lo que quiere decir que cuando presentan activación o expresión excesiva es suficiente un alelo mutante para iniciar la transformación maligna del fenotipo normal de una célula.

Los oncogenes activados codifican proteínas que actúan con muchas etapas del mecanismo que controla el crecimiento celular, incluyendo factores de crecimiento que estimulan la división celular, receptores y proteínas citoplasmáticas que realizan la transducción de estas señales, factores de transcripción que corresponden a las señales transducidas y proteínas que contrarrestan la muerte celular programada (apoptosis)

Los tumores son el resultado de la subversión de los mecanismos normales que controlan el crecimiento, la localización y la mortalidad de las células. La pérdida de los mecanismos normales de control se produce al generarse mutaciones en tres amplias categorías de genes:

1. Proto-oncogenes (genes inductores): cuyos productos en general son componentes de la cascada de señales que regulan la proliferación celular y sus mutaciones determinan potenciales Oncogenes.

Hoy día se conocen un gran número de proto-oncogenes. Su participación en términos del control del crecimiento celular es bien compleja y puede involucrar la interacción con muchos otros proto-oncogenes. Podemos clasificarlos de acuerdo a su localización y función en:

a. Factores de crecimiento Moléculas que actúan a través de receptores y promueven división celular. Su expresión en tejidos donde normalmente no ejercen una función es un buen ejemplo de la activación de un Oncogen.

b. Receptores de los factores de crecimiento Proteínas localizadas en la membrana celular capaces de unir los factores de crecimiento y transducir señales mitogénicas dentro de las células promoviendo división celular. Cambios estructurales en estas proteínas pueden estimular el desarrollo de tumores.

c. Kinasas Proteínas encargadas de la activación de la función de otras proteínas asociadas por medio de fosforilación. Cambios estructurales pueden afectar la función normal de estas proteínas y modificar la cascada de señales intracelular.

d. Transductores de señales Moléculas encargadas de transferir información dentro de la célula. Modificación de estas moléculas (estructura, localización o cantidad) determina un fallo en la transmisión normal de las señales que determinan la función celular.

e. Proteínas nucleares y factores transcripcionales Moléculas encargadas de la regulación de expresión genética. Cada vez más se identifican proto-oncogenes con esta característica.

El producto normal de los proto-oncogenes puede ser alterado por muchas vías y generar pérdida en el control de los mecanismos que gobiernan la actividad normal de la célula y transformarla en células cancerosas. Estas alteraciones a nivel molecular la podemos resumir en lo siguiente:

a. Alteraciones cromosómicas Cambios en la posición de los oncogenes dentro del genoma humano pueden alterar su función. Una manera de hacer esto es mediante la translocación de segmentos completos de un cromosoma a otro. El caso de la Leucemia Granulocítica Crónica, implica la translocación del oncogen c-ABL desde el cromosoma 9 al cromosoma 22 en una región llamada bcr (breakpoint cluster region) la cual es luego retranslocada al cromosoma 9. La proteína codificada por bcr-abl es llamada p120 y posee actividad kinasa.

b. Amplificación genética Incremento en el número de copias de un gen o grupos de genes modificando su función. En el caso particular del neuroblastoma, el oncogen c-myc se ha encontrado amplificado unas 300 veces.

c. Mutaciones puntuales Cambios en una sola base dentro de la secuencia de ADN que codifica a proteínas involucradas en la transducción de señales, determina la pérdida de la función original. En muchos casos se ha observado mutaciones en los genes para RAS asociados al desarrollo de cáncer.

d. Inserción viral Muchas de las funciones normales de los proto-oncogenes pueden ser alteradas por la inserción de elementos virales. Un ejemplo claro es ilustrado en el caso del virus de hepatitis B, siendo un virus de ADN, se replica independientemente del genoma del huésped y su inserción puede activar N-myc o generar mutaciones en P53.

2. Genes supresores de tumores (Anti-oncogenes) entre los que destaca p54, inducen mutaciones conducentes a la pérdida en la capacidad proliferativa celular. A diferencia de los anteriores, los genes supresores de tumores están normalmente activos (vigilantes) para evitar el crecimiento incontrolado de la célula. La pérdida de estos genes (o su falta de expresión) es un evento común en muchos tumores.

3. Enzimas reparadoras del ADN cuya mutación determina un alto grado de inestabilidad genética.

Mutaciones en estos genes también se correlacionan con cambios en la expresión de proteínas de superficie, secreción de ciertas proteínas y movilidad celular que contribuyen al desarrollo y crecimiento ectópico de células tumorales determinando un patrón de metástasis

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