Deficit de la glucoproteína alfa-1 antitripsina

“AÑO DE LA UNIDAD, LA PAZ Y EL DESARROLLO”

UNIVERSIDAD NACIONAL DEL SANTA

-FACULTAD DE CIENCIAS-

-ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA-[pic 1]

[pic 2]

ASIGNATURA:

Genética

DOCENTE:

Mc. Leon Tello, Myrko P.

CICLO:

III

ALUMNOS Y CÓDIGO:

• Contreras Mejía Josué Alejandro - 0202224039

NUEVO CHIMBOTE-PERÚ

JULIO- 2023

1. DEFINICIÓN:

La alfa 1 antitripsina, también denominada alfa-1 proteinasa inhibidor (a1-Pi) y SERPINA1, es una glucoproteína circulante de tamaño medio (6.7 x 3.2 nm), hidrosoluble y difusible en tejidos, con un peso molecular de 52-kDa y una vida media en sangre de unos 5 días. Es el más abundante inhibidor de proteasas en plasma y es producida y secretada principalmente por hepatocitos. Sin embargo, otras células como neutrófilos, macrófagos, monocitos y células epiteliales también la producen en menor cantidad. La concentración en plasma varía desde 0.9-2.0 g/L activándose en respuesta a diferentes señales de estrés e inflamatorias, por lo que se describe como una proteína reactante de fase aguda (1).

Durante los procesos inflamatorios los niveles de AAT aumentan rápidamente entre 3-4 veces. La proteína AAT es el principal inhibidor de proteasas del organismo e inhibe un gran número de proteasas pro-inflamatorias como la elastasa del neutrófilo y la proteinasa 3. Hasta hace poco tiempo se pensaba que esta era la función principal de la AAT, pero estudios recientes demuestran que la AAT inhibe un gran número de proteasas intracelulares y de la superficie celular. Entre ellas se encuentran la matriptasa que participa en el transporte de sodio en células epiteliales y la caspasa 3 que participa en la apoptosis celular (2).

La proteína madura está constituida de una cadena de 394 aminoácidos y 3 cadenas de

carbohidratos unidos a la proteína en tres residuos de asparagina (Asn 46, 83 y 247). El centro activo está compuesto por los residuos de metionina y serina (Met358 y Ser359). Esta cadena de aminoácidos y los glúcidos se organizan estructuralmente en 9 hélices α (denominadas de la A a la I) y 15 láminas β, de las cuales 9 se agrupan en las bandas A (formadas por 5 bandas verticales), B (formada por 6 bandas horizontales situadas en el centro) y la C (formada por 4 bandas inclinadas) (3).

Las láminas y hélices forman un esqueleto que sostiene 20 residuos en cuya parte central se ubica el centro activo. En el tronco de la molécula se han identificado dos zonas hendidas, denominadas breach y shutter (brecha y postigo), en las que se sitúan muchos de los cambios conformacionales, fisiológicos o mutacionales, que ocurren en la AAT y modifican las propiedades de la misma dando lugar a la formación de polímeros de AAT responsables del déficit (Figura 1) (4).

[pic 3]

Figura 1. a) Estructura tridimensional de la AAT (Gupta et al. 2014); b) Estructura tridimensional con los puntos de inserción de las tres cadenas de carbohidratos.

1. BASES GENÉTICAS:

La AAT es codificada por el gen SERPINA1 el cual está compuesto por 7 exones y 6 intrones. Se encuentra ubicado en el extremo distal del brazo largo del cromosoma 14. El gen SERPINA1 comparte locus con otros genes que codifican otras serpinas como la alfa-1 antiquimiotripsina y la globulina trasportadora de cortisona. El sitio de inicio de la traducción en el gen SERPINA1 se localiza en el exón 2 dando lugar a 418 aminoácidos de los cuales los 24 primeros constituyen el péptido señal que no está presente en la proteína madura. Éste péptido señal es el que promueve el direccionamiento de la proteína hacia el retículo endoplásmico donde adquiere tres cadenas de N-glicosilación en las posiciones y adquiere la forma nativa en el Golgi para ser secretada al torrente sanguíneo (5).

La regulación de la expresión del gen SERPINA1 está dirigida por un lado por los promotores en la región reguladora 5´UTR los cuales dirigen la expresión de AAT en diferentes células y tejidos, y por otro por la existencia de splicing (corte y empalme) alternativo dependiente de tejido entre los exones no codificantes (1A, 1B, 1C). Estos fenómenos remarcan la importancia de esta región promotora para la regulación de la expresión del gen. Por un lado, contiene un promotor específico de monocitos y macrófagos con diferentes sitios de inicios de transcripción en los exones 1A y 1B que dan lugar mayoritariamente a 4 tránscritos alternativos de 1.8, 1.9, 1.95 y 2 kb y, por otro lado, un promotor específico de hepatocitos con el inicio de la transcripción en el exón 1C que da lugar a un tránscrito de 1.6 kb de menor tamaño que los anteriores (Figura 2) .

[pic 4]

Figura 2. Locus del gen alfa-1 antitripsina (SERPINA1) y regulación de la expresión. El inicio de la transcripción en monocitos y macrófagos se localiza en el promotor donde se sitúan los exones 1A y 1B, y el de hepatocitos en el promotor del exón 1C.

Además, se han descrito tránscritos de pequeño tamaño generados por splicing alternativo entre alguno de los exones no codificantes y los últimos exones codificantes del gen (exones 4 y 5). Su expresión es dependiente de tejido y su función biológica está aún por esclarecer (6).

Como se ha mencionado previamente, el déficit es causado por mutaciones en el gen SERPINA1 que predisponen no solamente al daño pulmonar sino también al hepático. El gen SERPINA1 es muy polimórfico y han sido descritas hasta el momento más de 100 mutaciones relacionadas con el DAAT. Las variantes del gen SERPINA1 se clasifican en varios grupos dependiendo de la funcionalidad del alelo que generan. Los alelos normales, son los que no alteran la función de la proteína. Se denominan tradicionalmente como alelos M siendo los más comunes M1 (Val213Ala), M2 (Arg101His) y M3 (Glu376Asp). La frecuencia alélica de estos varía entre poblaciones siendo M1 (24%), M2 (13%) y M3 (23%) (1000 Genomes) (7).

...