Efectos del pantoprazol en pacientes con clopidogrel

Fondo

Clopidogrel es activado por CYP2C19, que también metaboliza los inhibidores de la bomba de protones (PPI). A medida que los inhibidores de la bomba de protones son metabolizados en grados variables por el CYP2C19, planteamos la hipótesis de que la interacción negativa de omeprazol-clopidogrel podría no ser un efecto de clase.

Métodos

La respuesta al clopidogrel se evaluó mediante el ensayo de fosforilación de fosfoproteína estimulada por vasodilatadores (VASP) y la agregometría (Multiplate Analyzer) en 300 pacientes con enfermedad arterial coronaria (CAD) sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP).

Resultados

El índice de reactividad plaquetaria promedio (PRI, evaluado mediante el ensayo VASP) fue casi el mismo en los pacientes con (n = 226, PRI = 51%) o sin tratamiento con PPI (n = 74, PRI = 49% . Del mismo modo, la agregación plaquetaria inducida por difosfato de adenosina no difirió significativamente entre los pacientes con o sin tratamiento con IBP (45 frente a 41 U, P = 0,619). Del mismo modo, no hubo diferencias en el PRI o la agregación plaquetaria inducida por difosfato de adenosina entre los pacientes con pantoprazol (n = 152, PRI = 50%, agregación = 47 U), esomeprazol (n = 74, PRI = 54% 42 U), o sin PPI (n = 74, PRI = 49%, agregación = 41 U, P = 382).

Conclusión

En contraste con la notificada negativa omeprazol-clopidogrel droga interacción, la ingesta de pantoprazol o esomeprazol no se asocia con una respuesta alterada al clopidogrel.

El efecto antiplaquetario del clopidogrel no es uniforme en todos los pacientes y la reducción de la inhibición plaquetaria por el clopidogrel se asocia con un mayor riesgo de eventos cardiacos.1, 2, 3, 4 La variabilidad en la respuesta al clopidogrel se ha relacionado, al menos en parte, A sus etapas de metabolismo dependientes del citocromo P450, incluyendo CYP2C19 y CYP3A4.5, 6, 7, 8

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP), frecuentemente utilizados en pacientes que reciben clopidogrel y aspirina, también son metabolizados por CYP2C19 y CYP3A4 Recientemente se ha informado Que el PPI omeprazol disminuye el efecto antiplaquetario del clopidogrel, posiblemente debido a la inhibición de la enzima CYP2C19.

Como todos los IBP son metabolizados por CYP2C19, pero en un grado variable, la hipótesis de que la notificada negativa omeprazol-clopidogrel droga interacción puede No ser un efecto de clase.

Por lo tanto, se comparó la capacidad de respuesta al clopidogrel con o sin tratamiento concomitante de PPI en 300 pacientes con enfermedad coronaria (CAD) sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP).

Para cuantificar el efecto farmacodinámico del clopidogrel con o sin tratamiento con IBP, se realizó el ensayo de fosforilación de fosfoproteína estimulada por vasodilatador (VASP) y la agregometría de impedancia.

 El ensayo VASP es específico para clopidogrel y otros antagonistas de P2Y12 en ausencia de cilostazol

Se ha demostrado que el ajuste de la dosis de carga de clopidogrel según el índice de reactividad plaquetaria en el ensayo VASP puede mejorar el resultado clínico en pacientes con disminución de la inhibición plaquetaria por clopidogrel.

Métodos

Diseño del estudio

El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad Médica de Viena de conformidad con la Declaración de Helsinki. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes del estudio antes del ingreso al estudio. Se inscribieron 300 pacientes consecutivos con enfermedad arterial coronaria (CAD) sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP). Todos los pacientes recibieron una dosis de carga de clopidogrel (600 mg) al inicio del tratamiento con clopidogrel. Los pacientes habían recibido clopidogrel (75 mg / día) y tratamiento con aspirina (100 mg / día) durante 3 meses en promedio (5 días como mínimo) en el momento de la inclusión. Se han utilizado dos PPI diferentes en el estudio: pantoprazol y esomeprazol. Se obtuvieron muestras de sangre de pacientes de la vaina arterial (6F) en el laboratorio de cateterización inmediatamente después de la ICP. Parte de los pacientes ha sido analizada en nuestro estudio anterior.21

Análisis de la fosforilación VASP por citometría de flujoGo

Para determinar el estado de fosforilación de VASP (fosfoproteína estimulada por vasodilatador) de sangre entera, se utilizó un ensayo estandarizado de citometría de flujo (Platelet VASP, BioCytex, Marsella, Francia). Las muestras de sangre recogidas en citrato de sodio al 3,8% (BD Vacutainer, Becton Dickinson, Viena, Austria) se incubaron in vitro con difosfato de adenosina y / o prostaglandina E1 (PGE1) antes de la fijación. Después de 10 minutos, se permeabilizaron las plaquetas, se marcaron con un anticuerpo monoclonal primario contra la VASP fosforilada con serina 239 (clon 16C2) o su isotipo, seguido por un anticuerpo policlonal secundario de cabra-antimuero conjugado con isotiocianato de fluoresceína. Todos los procedimientos se realizaron a temperatura ambiente. Se determinó la intensidad geométrica de la fluorescencia media (GMFI) mediante un citómetro de flujo (FACSCalibur System, BD Biosciences, Viena, Austria) 22. La población de plaquetas se identificó por su distribución de dispersión hacia adelante y por lado y 10.000 eventos plaquetarios fueron cerrados y analizados para GMFI. La reactividad plaquetaria se expresó como índice de reactividad plaquetaria (PRI) calculado como PRI% = [GMFI (PGE1) - GMFI (PGE1 + ADP) / GMFI (PGE1)] x 100. La relación se expresa como el porcentaje medio de reactividad plaquetaria, Se correlaciona con el efecto del clopidogrel El valor normal de la medición del PRI usando el análisis VASP es de 69% a 100% .21, 23 El ensayo VASP se realizó dentro de las 24 horas después del muestreo de sangre.

AggregometryGo

La agregometría plaquetaria inducida por ADP es un método ampliamente utilizado para medir la capacidad de respuesta al clopidogrel24,42. La agregación total de sangre se determinó usando un agregómetro de impedancia (Multiple Platelet Function Analyzer, Dynabite Medical, Munich, Alemania). El sistema detecta el cambio de impedancia eléctrica debido a la adhesión y agregación de plaquetas en dos superficies independientes de electrodos en la cubeta de prueba.26, 27 A Solución 2: 1 de sangre entera anticoagulada con hirudina (200 U / mL, Dynabyte Medical) Y 0,9% de NaCl a 37 ° C durante 3 minutos en las cubetas de ensayo, se añadió adenosina difosfato ([ADP] 6,4 μmol / L, Dynabyte Medical), y el aumento de la impedancia eléctrica se registró continuamente durante 6 minutos. Los valores medios de las 2 determinaciones independientes se expresan como el área bajo la curva del trazado de la agregación. Los resultados medidos por el Multiplate Analyzer son reproducibles con menos de 6% de variabilidad.26 El rango de referencia para el ensayo es de 29 a 118 U.28

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