El concepto de nefroprotección

El concepto de nefroprotección involucra lograr la disminución del riesgo de mortalidad y la incidencia de enfermedad renal terminal, pero también, monitorizar el tratamiento de pacientes con alto riesgo de desarrollar estos eventos a través de la corrección de la proteinuria y desaceleración de la caída de los índices de filtrado glomerular.

En los pacientes con diabetes tipo I, el inicio de la proteinuria generalmente marca el comienzo de la hipertensión arterial asociada, mientras que en el caso de los pacientes con diabetes tipo II, la hipertensión suele ser simultánea ó previa, y la proteinuria, suele desarrollarse en los siguientes 5 a 10 años, llegando a la enfermedad renal franca entre 10 y 20 años a partir del diagnóstico (historia natural de la enfermedad).

La corrección de la proteinuria es una de las herramientas, en el paciente individual, para el seguimiento de resultados a corto plazo del tratamiento indicado, ya que en pacientes con bajo riesgo de desarrollar enfermedad renal terminal no se ha demostrado el beneficio de las intervenciones para alterar el curso de la enfermedad a largo plazo, tomando en cuenta puntos finales duros (por ej: estduio ALLHAT).

La nefroprotección depende fundamentalmente del control de presión arterial, independientemente del tipo de droga utilizada.

De todos modos, como mecanismo, se recomienda la acción de los inhibidores del SRA por la vasodilatación de la arteriola eferente.

También existe, evidencia de que el uso combinado de IECA y ARAII, en general logra un mayor descenso de la presión arterial.

La nefropatía diabética es una afección renal progresiva e irreversible, caracterizada por el incremento de la presión arterial (PA), la presencia de microalbuminuria o proteinuria, y una disminución continua del filtrado glomerular.

La proteinuria se considera un predictor de progresión de la enfermedad renal: en las células tubulares induce inflamación, con la consiguiente fibrosis intersticial; también favorece la dislipidemia que agrava el daño renal e incrementa el riesgo cardiovascular; hay una correlación directa entre el grado de proteinuria y la progresión hacia insuficiencia renal terminal en la nefropatía diabética (como en otras nefropatías glomerulares).

Además, la proteinuria también predice la morbilidad y la mortalidad cardiovascular en pacientes diabéticos y no diabéticos.

La activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) desempeña un papel muy importante en la fisiopatología de la nefropatía diabética, y la angotensina II ejerce potentes acciones en la estructura y la función renales. La angiotenina II provoca vasoconstricción, tanto de las arteriolas aferentes como de las eferentes, y afecta directamente a la excreción de sodio y bicarbonato; también controla la función de las células mesangiales y la secreción de noradrenalina por los nervios simpáticos y de renina por las células yuxtaglomerulares. La génesis de la nefropatía diabética también está en relación con su acción en el endotelio: estimula la generación de radicales libres, que originarán disfunción endotelial renal, y también estimula la expresión de quimoqcnas, quimotaxinas y moléculas de adhesión celular, que contribuyen a la proliferación celular y la fibrosis. La angiotensina II actúa de forma sinérgica con la hiperglucemia, lo que contribuye a la hipertensión glomerular y coestimula la síntesis de proteínas de la matriz extracelular por medio de la inducción del TGF-β, que provocará hipertrofia renal.

Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina

A finales de la década de 1980 se publicaron diversos estudios que demostraban que el captopril ejercía un papel beneficioso en la función renal de los pacientes diabéticos tipo 1, tanto normotensos como hipertensos; además, la acción nefroprotectora del fármaco parecía superior a la esperada por su efecto hipotensor10,11. Unos años más tarde se publicó el primer gran ensayo clínico prospectivo, doble ciego, aleatorizado, en pacientes diabéticos tipo 1 con nefropatía, que demostró este efecto beneficioso del captopril; se incluyó a 409 pacientes entre 18 y 49 años, con diabetes tipo 1 de más de 7 años de evolución, diagnosticada antes de los 30 años de edad, con retinopatía, proteinuria ≥ 500 mg/24 h y creatinina sérica ≤ 2,5 mg/dl12. El tratamiento con 25 mg cada 8 h de captopril (asociado con resto de fármacos, equivalentes en ambos grupos) se acompañó de una reducción de riesgo de duplicar la cifra de creatinina basal del 48% (fig. 3). El tratamiento con captopril también se asoció con una disminución de riesgo del 50% en el objetivo combinado de muerte, diálisis y trasplante renal.

Este trabajo ha supuesto un hito en el tratamiento de la hipertensión de los pacientes diabéticos con afectación de la función renal; en los años siguientes sus resultados fueron corroborados por otros ensayos realizados con diferentes IECA, tanto en la diabetes de tipo 1 como de tipo 2. En el momento de su publicación despertó un gran debate ante la perspectiva de que los IECA desplazaran a los diuréticos o bloqueadores beta como primera línea del tratamiento antihipertensivo, y una década después quedó bien establecida por las diferentes sociedades científicas la indicación absoluta del bloqueo del SRAA en los hipertensos diabéticos con afección de la función renal.

La acción beneficiosa de los IECA no se limita a los casos en los que ya hay nefropatía; en fases más precoces de la enfermedad también poseen efecto protector y preventivo; recientemente se ha evaluado la acción del IECA trandolapril en la prevención de microalbuminuria en diabéticos tipo 2 hipertensos (estudio BENEDICT), confirmándose su efecto beneficioso, que no es mejor tras la asociación de un antagonista del calcio no dihidropiridínico (verapamilo)13.

Los IECA actúan en el riñón reduciendo la presión en las arteriolas eferentes, con lo que disminuye la presión glomerular y la excreción de albúmina. Además, ejercen su acción en el endotelio, lo que provoca una disminución del crecimiento del músculo liso vascular y de la secreción de endotelina, y un aumento de la fibrinólisis y la liberación de sustancias vasodilatadoras, como el óxido nítrico y las prostaciclinas, mediado por la bradicinina.

Los efectos nefroprotectores de los IECA son el resultado de una menor generación de angiotensina II, tanto plasmática como tisular. De todas formas, en algunos casos, la acción de los IECA no es suficiente para controlar adecuadamente las cifras de PA ni para evitar la progresión a insuficiencia renal terminal, lo que tiene su explicación en el fenómeno llamado «escape de angiotensina II», por la síntesis de angiotensina II por vías

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