Enfermedad De Hantington

ÍNDICE

1. HISTORIA 2

2. DEFINICION Y ETIOPATOGENIA 2

3. FISIOPATOLOGIA 3

- GEN DE LA HUNTINGTINA

- LA MUTACIÓN DEL GEN Y SU MECANISMO

4. ENFERMEDAD DE HUNTINGTON JUVENIL 3

5. SINTOMAS 4

6. DIAGNOSTICO 5

7. TRATAMIENTO 5

8. BIBLIOGRAFIA 7

ENFERMADAD DE HUNTINGTON

1. HISTORIA:

En 1872, el médico George Huntington, observó por primera vez esta enfermedad en una familia americana de ascendencia inglesa y le dio el nombre de «enfermedad de Huntington». El nombre alternativo de «corea» viene porque entre sus síntomas visibles encontramos movimientos coréicos, es decir, movimientos involuntarios y bruscos de las extremidades. Se cree que los orígenes debieron ser en el noroeste europeo y que desde allí se extendió al resto del mundo, especialmente a América donde encontramos tasas elevadas de esta afección. En 1933 se descubrió que el desencadenante de la enfermedad era una mutación genética localizada posteriormente en el cromosoma 4, lo cual se publicó en la revista Nature en 1982 por el equipo de genética de la Facultad de Medicina de la Universidad Harvard, Boston.

2. DEFINICION:

La EH se define como un trastorno neurodegenerativo hereditario caracterizado clínicamente por la presencia de movimientos anormales, trastornos psiquiátricos y deterioro cognitivo y que se transmite de manera autosómica dominante, con penetrancia completa, fenómeno de anticipación e inicio en la edad media adulta.

En 1983, encontraron que el gen responsable de la EH se localizaba en el brazo corto del cromosoma 4 luego de estudiar numerosas familias procedentes de Estados Unidos y Venezuela. Diez años después se descubrió el gen IT15 que contenía una mutación caracterizada por una expansión inestable de repeticiones del triplete CAG el que codifica el aminoácido glutamina. El gen IT15 codifica a su vez a la proteína llamada huntingtina, cuya función exacta es desconocida hasta le fecha; sin embargo, parece jugar un rol importante en la supervivencia de las neuronas y es esencial para el desarrollo normal antes del nacimiento. Se encuentra distribuida tanto en el sistema nervioso central como en la mayoría de tejidos corporales. En las células, puede ser necesaria para la señalización, el transporte de sustancias, el enlace a proteínas, otras estructuras y proteger a la célula de la apoptosis.

Los pacientes con EH poseen la mutación en uno de los alelos del gen conteniendo un número mayor de repeticiones, generalmente más de 40, siendo lo normal inferior a 36. Aquellos con 36 a 40 repeticiones tienen penetrancia incompleta y no necesariamente desarrollarán la enfermedad. Los alelos con más de 28 repeticiones muestran inestabilidad al momento de la replicación celular, la cual se incrementa con el número de tripletes; a mayor inestabilidad esta conduce a la expansión de tripletes, aunque también se ha comunicado la disminución de estos. La inestabilidad también es mayor en la espermatogénesis que en la oogénesis, habiéndose reportado los mayores números de repeticiones de trinucléotidos en varones. Este hecho es importante para explicar el fenómeno de anticipación, en el cual la edad de inicio de la EH se torna más temprana en generaciones sucesivas. De la misma forma, los casos nuevos de EH con historia familiar negativa de enfermedad surgen debido a la expansión de un alelo en el límite del rango normal (entre 28 a 35 repeticiones), el cual proviene en la mayor parte de casos del lado paterno. El número de repeticiones de tripletes CAG explica aproximadamente el 60% de la variación en la edad de inicio, con el porcentaje restante representado por genes modificantes y el medio ambiente.

3. FISIOPATOLOGÍA

La EH es causada por una expansión del trinucléotido CAG en el exon 1 del gen que codifica la proteína huntingtina (Htt). La Htt mutante se liga a ciertos factores de transcripción, los cuales por si mismos tienen funciones de poliglutaminas.

- Gen de la Huntingtina

El gen de la huntingtina se mapeó físicamente en la banda más distal del cromosoma 4 humano, determinando su localización en esa región. Se trata de una zona bastante complicada de estudiar porque está muy próxima al telómero del brazo corto del cromosoma. El gen se sitúa exactamente en 4p16.3. Esta región es de aproximadamente 1000 Kb y tiene un contenido génico potencial de unos 5000 genes de los cuales se sospecha que 27 están relacionados con enfermedades. El gen de la huntingtina produce una proteína llamada huntingtina cuya función aún es desconocida.

- La mutación del gen y su mecanismo

El gen de la huntingtina se expresa en diversos tejidos predominando en el cerebro la huntingtina normal. La localización de la proteína en el organismo se ha concretado mediante inmunohistoquímica (con anticuerpos monoclonales) y se ha detectado en el citoplasma neuronal, el pericarion, las fibras nerviosas y las terminaciones sinápticas. Por esto mismo, aunque se desconoce la función de la proteína normal, se demuestra que debe ser una proteína estructural de terminaciones nerviosas y no un regulador transcripcional. Se ha visto que los enfermos de Huntington, producen tanto la proteína mutada como la normal y la conclusión a la que se ha llegado es que la dominancia se traduce en una ganancia de función por parte de la proteína y por eso apenas hay variaciones clínicas entre homocigotos y heterocigotos. La función que adquiere la proteína mutada guarda relación con la atrofia cerebral y con la degeneración de las neuronas espinosas medianas, primero en el putamen y luego en el encéfalo en general. Los últimos estudios realizados al respecto demuestran que el extremo aminoterminal con poliglutamina de la proteína mutada, es reconocido como un plegamiento anormal y es atacada por caspasas específicas para eliminar ese extremo. Esto provocaría que los restos se agruparan y se fueran acumulando. Estas acumulaciones producirían problemas y dificultarían la regulación en el núcleo de la célula empeorando con la edad. En resumen, la acumulación resultaría tóxica para la célula interrumpiendo la actividad de degradación de proteínas de las células que ya decrece con la edad y tendría un efecto acumulativo.

Se sabe que la mutación del gen de la huntingtina no ha producido otras variaciones, es decir que otras mutaciones en el gen de la huntingtina son raras por lo que se cree que el surgimiento de la mutación conocida y por tanto de la enfermedad, se debió a un avance progresivo

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