Fractura De Femur

HEPARINA

1. Características químicas, origen y síntesis

La molécula de heparina pertenece a la familia de los glucosaminoglucanos, es decir, las cadenas polisacáridas de los proteoglucanos, los cuales conforman un conjunto de voluminosas moléculas glucoproteicas ampliamente representadas en el tejido conjuntivo. Los principales glucosaminoglucanos son la heparina, el ácido hialurónico, el condroitín-sulfato, el queratansulfato y el heparán-sulfato.

Están formadas por unidades repetitivas de un disacárido que contiene un derivado de aminoazúcar (glucosamina o galactosamina), y al menos uno de los azúcares tiene un grupo carboxilo o sulfato cargado negativamente.

La secuencia básica de la heparina consiste en la alternancia de un ácido urónico (el ácido -D- lucurónico o su epímero el ácido L-idurónico) y la -D-glucosamina, unidos por enlace glucosídico 1 ! 4

Algunas unidades de glucosamina se encuentran N-acetiladas y las restantes son sulfatadas. Además, existen abundantes radicales sulfato en parte de los ácidos idurónicos (C2) y en algunas glucosaminas (C6). Finalmente, algunas glucosaminas N-sulfatadas presentan dos grupos sulfato en los carbonos 3 y 6. Ello dota a la molécula de un carácter marcadamente ácido.

La heparina corriente o no fraccionada es una mezcla de polímeros cuyos pesos moleculares oscilan entre 5 y 30 kD (media, 15 kD). Dependiendo de la fuente y del método de extracción puede haber en un preparado de heparina no fraccionada de 10 a 30 especies moleculares distintas. La heparina natural se encuentra en las células cebadas y abunda en particular en el hígado, el pulmón y el intestino. En la actualidad, la heparina comercial no fraccionada se obtiene y purifica del intestino de cerdo y de buey, presentando ambas similar actividad.

Mediante modernas técnicas de fraccionamiento de heparina, purificación y síntesis, se consiguen preparados mucho más homogéneos de polímeros de bajo peso molecular, entre 3 y 9 kD que se denominan heparinas fraccionadas o de bajo peso molecular. Todas ellas contienen la estructura básica para fijarse a la antitrombina III sin necesidad de fijarse a la trombina (v. 2). Según la técnica de preparación varían sus pesos moleculares, sus actividades biológicas y sus propiedades cinéticas (tabla 46-3).

Los polímeros de la heparina se forman a partir de la macroheparina un proteoglucano cuya síntesis se inicia en los ribosomas a partir de una cadena polipeptídica. Posteriormente se procesa en el aparato de Golgi mediante incorporación sucesiva de azúcares, de parejas de ácido glucurónico y N-acetilglucosamina, epimerización del ácido glucurónico, sulfatación y despolimerización que provoca la rotura de los polímeros en puntos distintos de las cadenas. Así es como se originan los polímeros de tamaño y secuencia estructural distintos cuyas propiedades biológicas pueden ser diferentes: unos afectan la coagulación sanguínea y otros pueden hacerlo a otras funciones del organismo; incluso, dentro del proceso de coagulación, los diversos polímeros alteran factores distintos con diferente actividad.

2. Mecanismo de la acción anticoagulante

La acción fundamental de la heparina como anticoagulante consiste en unirse a la antitrombina III (AT III) y provocar en ella un cambio conformacional, merced al cual acelera unas 1.000 veces la velocidad con que la AT III inactiva varias enzimas de la coagulación: principalmente, la trombina y los factores Xa y IXa, y en menor grado los factores XIa, XIIa y la calicreína. La actividad anticoagulante de ambos tipos de heparina, la fraccionada y la no fraccionada, reside en una particular secuencia pentasacárida (fig. 46-5) que se encuentra irregularmente distribuida a lo largo de las cadenas de heparina. La AT III es una glucoproteína plasmática que se encuentra a la concentración de 150-300 g/ml. Inactiva varias serín-proteasas mediante la formación de complejos en los que el sitio reactivo de la AT III (la arginina) actúa sobre el sitio activo de la proteasa (la serina); esta reacción es estoiquiométrica 1:1, irreversible y muy lenta en condiciones espontáneas. La heparina, al unirse a un residuo -aminolisil de la AT III, tiene la virtud de acelerar la reacción de inactivación, hasta hacerla casi instantánea.

La principal diferencia entre la heparina estándar y la de bajo peso molecular consiste en su comportamiento frente al factor Xa y la trombina. Cualquier heparina que contenga la secuencia de pentasacárido inactiva el factor Xa mediante simple asociación con la AT III, provocando así la aceleración de la interacción entre ésta y el factor Xa. En cambio, para que la heparina inactive la trombina es preciso que la heparina se asocie no sólo a la AT III sino también a la propia trombina, formándose un complejo ternario (fig. 46-6). Para que se pueda formar este complejo, las cadenas de heparina han de tener una longitud al menos de 18 unidades de sacárido (incluyendo lógicamente el pentasacárido esencial para su unión a la AT III). La mayoría de las moléculas de heparina estándar tienen esta longitud, mientras que muy pocas de las de bajo peso molecular la tienen. En consecuencia, la heparina estándar presenta una actividad inhibitoria equivalente frente a la trombina y el factor Xa, mientras que las heparinas de bajo peso molecular inactivan el factor Xa en mucho mayor grado que el IIa. Éste es el motivo de que la estándar prolongue el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), no así las de bajo peso molecular. Sin embargo, la variedad de tamaño y de estructura de las heparinas de bajo peso molecular hace que difieran notablemente sus respectivas actividades anti-Xa y antitrombina, así como la relación entre la actividad anti-Xa y antitrombina que cada una de ellas posee.

Además de fijarse a la AT III y a la trombina, la heparina estándar ejerce otras acciones que coadyuvan a su actividad antitrombótica y anticoagulante: a) Facilita la acción del TFPI en la vía extrínseca; b) a concentraciones altas facilita la acción de un segundo inhibidor de la trombina denominado cofactor II de la heparina, otra glucoproteína que también forma complejo covalente con la trombina con estoiquiometría 1:1, y c) la inhibición de la trombina, tan específica de la heparina estándar, repercute secundariamente en una menor activación de los factores V y VII (figura 46-4).

Se ha pretendido asociar la acción antitrombótica de las heparinas con la actividad anti-Xa y la anticoagulante con la anti-IIa, por lo que las de bajo peso molecular tendrían menor actividad anticoagulante y, por lo tanto, menor riesgo de provocar hemorragias; esto no se ha confirmado. De hecho, no existe una relación estricta entre la actividad

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