La química quiral

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INTRODUCCIÓN

La química quiral, desde que fue descubierta en 1848 por Louis Pasteur, juega un rol fundamental no solo en la vida de plantas y animales sino también en la industria farmacéutica y agrícola entre otras.

Todas las proteínas, enzimas, aminoácidos, carbohidratos, nucleótidos y una variedad de alcaloides y hormonas son compuestos quirales. En la industria farmacéutica, 56% de las drogas son actualmente usadas como productos quirales y un 88% son vendidas como racematos constituidos por una mezcla equimolar de los dos enantiómeros (Rentsch KM, 2002; Walther W, 1996) y estos, aunque poseen la misma estructura química, exhiben marcadas diferencias en sus actividades biológicas tales como farmacología, toxicología, farmacocinética, metabolismo, etc. Por ejemplo, entre 1958 y 1962, la droga racémica talidomida fue empleada a nivel mundial en mujeres embarazadas para controlar las náuseas durante los primeros meses de embarazo, lo que resultó en severos defectos de nacimiento en aproximadamente 10,000 niños; el enantiómero farmacológicamente menos efectivo era el responsable del efecto teratogénico (Elke Schoffers, Adam Golebiowski, 1996). Por eventos como este es importante la separación quiral y el análisis de las drogas racémicas en la industria farmacéutica y clínica con la finalidad de eliminar el isómero no deseado y hallar el tratamiento óptimo y un correcto control terapéuticos del paciente. Gracias al amplio rango de nuevas tecnologías para la separación quiral, la FDA (US Food and Drug Administration) promueve ensayar la actividad de cada enantiómero por separado y la comercialización de drogas quirales como un único enantiómero.

En contraste con los productos artificiales, todos los compuestos naturales se encuentran bajo una única forma

enantiomérica, por ejemplo, todos aminoácidos naturales son ácidos l-isómeros (levógiros) así como las azúcares naturales son d-isómeros (dextrógiros). No es de extrañar que las enzimas tengan un comportamiento quiral, esto significa que ellas prefieren unir a solo una forma enantiomérica; y la industria ha aprovechado esta propiedad para la producción de compuestos quirales como intermediarios o productos finales

Emil Fischer fue quien llevó a cabo la primera síntesis asimétrica cuando utiliza cianhidrina en la reacción de L-arabinosa en 1894. También se dio cuenta de que las enzimas tienen un alto grado de especificidad por el sustrato y propuso el modelo de cerradura clave para la interacción enzima-sustrato durante la catálisis. (Elke Schoffers, 1996), mientras que en 1908 se describe la primera síntesis enantioselectiva catalizada por enzimas. (Rosenthaler, 1908)

A la fecha más de 3.000 enzimas han sido identificadas hasta ahora, y este número se puede aumentar en gran medida como consecuencia de la investigación genómica y proteómica. En un escenario ideal, la enzima utilizada tendría una alta actividad específica y la estabilidad, y estaría sujeta a un mínimo sustrato y la inhibición del producto. Además, el grado de especificidad de sustrato puede determinar si una enzima dada tendrá utilidad de síntesis general, con estereoespecificidad quizás el parámetro más importante en consideración.

Los biocatalizadores que aceptan una amplia gama de sustratos para formar productos enantiopuros son de particular interés para la química sintética. Muchas

enzimas ahora han demostrado ser sintéticamente útiles y se han convertido en disponibles comercialmente. Sin embargo, todavía no se puede utilizar enzimas para la formación de cada enlace deseado o para la resolución de cualquier mezcla racémica. Por otra parte, a pesar de que muchas enzimas han sido altamente caracterizadas con respecto a la especificidad por el sustrato y estereoselectividad, pueden ser impredecible con sustratos no naturales.  (Kathryn M. Koeller,2001)

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El negocio del desarrollo de fármacos isómeros individuales se produjo debido a que los métodos de producción para los productos farmacéuticos químicos utilizados a menudo producen mezclas racémicas de dos enantiómeros. En el caso de la talidomida, se demostró que un enantiómero era responsable de cacia y otro para los efectos secundarios. A nivel mundial, el mercado de los productos químicos no quirales que se venden en forma de enantiómeros individuales fue de $ 6,63 mil millones en 2000 llegando a $ 16.0 billones en 2007. La industria farmacéutica es el motor de accionamiento para este fuerte crecimiento, lo que representa 81,2% del total, igual a un valor total de $ 5,38 mil millones, en el año 2000.

El mercado mundial de formas de dosificación de medicamentos de un solo enantiómero fue de $ 123 millones en 2000, aumentando un 7,2%, pasando de $ 115 mil millones en 1999.

Compañías farmacéuticas han patentado y desarrollado fármacos racémicos, con la intención de patentar y desarrollar un único enantiómero más tarde. Cuando la patente expira en el racemato, la empresa puede socavar la competencia de genéricos con el lanzamiento del enantiómero simple. esomeprazol de AstraZeneca, por ejemplo, el 2002 ha desarrollado Nexium®, una versión de su enantiómero anti-úlcera omeprazol, otorgando USD $6 mil millones. (Alireza Shafaati)

RAZÓN ENANTIOMÉRICA

Una desviación significante partir de la relación en la que los enantiómeros están presentes en la técnica o mezcla comercial, en la que están normalmente presentes en igual cantidad, sugiere una transformación metabólica especifica de uno de los enantiómeros..Una relación constante, por otra parte, apunta a la persistencia biológica o una transformación no especifica. Un aspecto de interés adicional es que a menudo tienen enantiómeros con diferente tóxico propiedades. Por lo general, las proporciones de enantiómeros (RE) se expresan como el área del pico o la altura del pico del enantiómero  (+) dividido

por la del enantiómero (-) (Henk-Jan de Geus,2000)

Cuando no se sabe cuál es la conformación de la elución de los en una columna cromatográfica, ER se expresa a menudo como el área del pico o la altura del primer enantiómero de elución dividido por el segundo:

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Otras expresiones utilizadas son el exceso enantiomérico (e.e.) y la pureza cromatográfica (C.P.) (Bicchi et al.,1994; Beesley y Scott, 1998):

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Otras técnicas más recientes consisten en la determinación de enaniómeros y su ee a través de la Implementación supramolecular y / o de receptores covalentes reversibles en conjunto con instrumentación óptica tal como UV-vis, fluorescencia, y la espectroscopia de CD (Dicroísmo óptico). Las mediciones realizadas con instrumentación óptica son típicamente rápidas, lo que permite un alto rendimiento. Además, los receptores supramoleculares son económicos y pueden interactuar con una amplia gama de analitos. Las altas velocidades y bajo costo, y el amplio alcance de analitos por métodos ópticos supramoleculares hacen de ellos una opción atractiva para la detección rápida de ee. (Justin M. Dragna, 2012)

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