Lesion Y Muerte Celular

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LESIÓN Y MUERTE CELULAR

La muerte celular patológica se debe a una lesión celular irreversible

La exposición de las células a estímulos lesivos determina su muerte patológica. Esto puede producirse a través de dos procesos diferentes:

• Ciertos estímulos lesivos, especialmente los mediados por el sistema inmunitario y las citoquinas, provocan la muerte celular activando la apoptosis (fig. 2.12), una forma de muerte celular programada. No nos ocuparemos aquí con detalle de este tipo de respuesta, aunque es de gran importancia en la enfermedad. Se conocen otros tipos de muerte celular programada además de la apoptosis; éstos provocan la disolución celular activando la autofagia (autodigestión).

• Otros tipos de estímulos lesivos afectan a sistemas celulares básicos, provocando disfunciones que superan el umbral de adaptación, tras lo cual se produce la muerte celular mediante un proceso denominado necrosis.

La lesión celular intensa daña funciones celulares básicas

Varios componentes celulares interdependientes son los objetivos primarios de los estímulos lesivos:

• Membranas celulares.

• Mitocondrias.

• Citoesqueleto.

• ADN celular.

Debido a su interdependencia, la lesión de un sistema provoca lesiones secundarias en otros y, por último, se produce la muerte celular cuando se sobrepasa cierto umbral de lesiones acumuladas. Un ejemplo que ilustra el concepto de cascada de lesiones acumuladas se ve en las células que sufren falta de oxígeno y nutrientes debido a una insuficiencia del riego sanguíneo (isquemia) (fig. 3.1).

La alteración primaria de la producción mitocondrial de energía se debe principalmente a falta de oxígeno (hipoxia) y glucosa (hipoglucemia), pero también puede ser producida por toxinas, por ejemplo el cianuro, que inhibe directamente la citocromooxidasa.

La lesión primaria de la membrana celular se debe principalmente a lesiones mediadas por radicales libres y lesiones inmunitarias (sobre todo a través del sistema del complemento), y a la acción directa de toxinas bacterianas.

De los mecanismos moleculares que son considerados importantes en la muerte celular nos ocupamos con mayor detalle en el siguiente recuadro rosa.

La respuesta celular oscila entre una lesión recuperable y la muerte instantánea

Si la lesión de una célula es mínima, ésta puede recuperarse tras la desaparición del estímulo lesivo. Las proteínas y los orgánulos dañados son eliminados por una respuesta de estrés celular y por autofagia (fig. 2.11), y se sintetizan nuevos componentes estructurales. A esto se denomina lesión celular subletal y se asocia a cambios estructurales reconocibles.

En otros casos un estímulo lesivo puede producir en primer lugar una lesión subletal que, después, debido a que la célula no logra recuperarse, progresa a muerte celular. Tras la muerte celular tienen lugar una se ríe de cambios estructurales denominada necrosis. Si el estímulo lesivo es arrollador la célula muere inmediatamente sin pasar las fases de la necrosis. Esto es lo más habitual ante agentes físicos abrumadores como calor intenso o ácidos potentes, estímulos ambos que coagulan las proteínas celulares.

La lesión subletal se asocia a alteraciones estructurales reversibles

La lesión subletal puede identificarse por los cambios microscópicos de las células afectas. El primer signo de esta lesión se observa ultraestructuralmente en forma de tumefacción de los orgánulos unidos a membranas, especialmente el RE y las mitocondrias.

• La tumefacción mitocondrial es un hecho precoz tras la lesión celular. Al principio aparecen espacios o vacuolas dentro de la mitocondria que distorsionan y separan las pilas de crestas, normalmente regulares. Este cambio, denominado tumefacción de baja amplitud, es potencialmente reversible si el estimulo nocivo es insuficiente para producir la muerte celular. Si persiste el daño, las crestas se destruyen, aparecen agregados electrodensos en el estroma celular y aumenta la tumefacción. En esta fase, denominada tumefacción de alta amplitud, los cambios son irreversibles y la mitocondria sufre una lesión de carácter permanente. Cuando existen gran número de mitocondrias que son lesionadas permanentemente se produce una pérdida de ATP ce-lular.

• Al comienzo de la lesión celular se observa también una tumefacción del RE, asociada a pérdida de los ribosomas unidos al retículo endoplámico rugoso (RER).

Al microscopio óptico, estos cambios reversibles producidos por la tumefacción de los orgánulos se refleja en una tumefacción celular, palidez del citoplasma y pequeñas vacuolas intracelulares, lo que da lugar al término descriptivo ampliamente utilizado de tumefacción turbia o generación hidrópica (fig. 3.6).

Otra manifestación de lesión celular subletal es la alteración del metabolismo de los ácidos grasos. En las células afectas se acumulan lípidos dentro de vacuolas citoplásmicas, lo que da lugar a la llamada transformación grasa. Esto se observa sobre todo en células con funciones importantes en el metabolismo de los ácidos grasos, especialmente los hepatocitos

Las células muertas sufren una serie de cambios estructurales denominada necrosis

La lesión letal va seguida de cambios estructurales definidos en las células, que reflejan la desintegración de la estructura celular debida a la activación de enzimas lisosómicas intracelulares. La disolución celular mediante la actividad de enzimas hidrolíticas intrínsecas se denomina autólisis. La autólisis provoca cambios tanto en el citoplasma como en el núcleo durante la evolución de una célula necrótica.

Se han descrito varios patrones de necrosis

Tradicionalmente, se han descrito varios patrones de necrosis tisular, que reflejan los diversos aspectos macroscópicos del tejido necrótico.

• La necrosis coagulativa describe el tejido muerto de aspecto firme y pálido, corno si estuviera cocido. En zonas de necrosis coagulativa, gran parte de las siluetas celulares y la arquitectura tisular pueden reconocerse histológicamente, aunque las células están muertas. Es probable que este tipo de respuesta se produzca cuando las células afectadas poseen relativamente pocos lisosomas para poder destruir totalmente las proteínas celulares. La causa

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