Muerte Celular

INTRODUCCIÓN.

La muerte celular históricamente ha sido subdividida en los mecanismos regulados y no regulados. La apoptosis, una forma de muerte celular está regulado, refleja la decisión de una célula a morir en respuesta a las señales y es ejecutado por la maquinaria celular intrínseca. La muerte celular no regulado (a menudo llamado necrosis) es causado por un estrés abrumador que es incompatible con la supervivencia celular.

Nuevas pruebas, sin embargo, sugiere que estos dos procesos no explican adecuadamente los mecanismos celulares diferentes muerte. Los datos más recientes apuntan a la existencia de múltiples mecanismos nonapoptoticos, regulada de muerte celular, algunos de los cuales se superponen o son mutuamente excluyentes con la apoptosis. Aquí examinamos cómo y por qué estos programas diferentes de células muerte han evolucionado, con un ojo hacia nuevas oportunidades terapéuticas cito protectoras.

APOPTOSIS.

La muerte celular es una respuesta celular fundamental que desempeña un papel fundamental en la conformación de nuestro cuerpo durante el desarrollo y en la regulación de la homeostasis del tejido mediante la eliminación de células no deseadas. La primera forma de muerte celular regulada o programada (PCD) que se caracteriza fue la apoptosis, que se describió en C.elegans en la década de 19901 Caenorhabitis temprano. Su posterior análisis genético de la apoptosis de los mamíferos presenta un cuadro más complejo, en el que los genes individuales apoptosis de C. elegans se han expandido a grandes familias de múltiples proteínas (Figura 1). Estos hallazgos sugieren que la redundancia, la especialización funcional y la regulación compensatoria de la señalización de la apoptosis y la ejecución de los mamíferos podrían ser importantes características de la apoptosis de los mamíferos.

Debido a su naturaleza conservada y uniforme, la apoptosis se define con frecuencia de manera mecánica, como una vía de muerte celular regulada que involucra la activación secuencial de las caspasas, una familia de proteasas Cys, y que se controla tanto positiva como negativamente por el linfoma de células B-2de proteínas (BCL2) miembros de la familia. Los ensayos se han desarrollado de múltiples pasos de la vía, lo que permite la caracterización de la muerte apoptótica in vitro e in vivo.

A continuación describimos ejemplos de regulación no-apoptóticos vías de muerte celular y considerar las posibles relaciones y orígenes evolutivos de los procesos de muerte celular diferentes.

Apoptosis - El mecanismo fundamental de PCD

El mecanismo de la PCD aclarada por los estudios genéticos en el nematodo C. elegans define un paradigma primordial de la apoptosis. En C. elegans, la activación de PCD es controlada por una vía elegante y simple (figura 1). El inicio de la apoptosis está regulada por la regulación positiva de la transcripción de EGL-1, una homología-3 BCL2 pro-apoptóticos (BH3)-el único miembro de la proteína BCL2 family10. La unión de EGL-1 a antiapoptótico CED-9 alivia la inhibición que CED-9 ejerce sobre la proteína adaptadora CED-4, lo que permite CED-4 para unirse y activar la proteasa Cys CED-3, que se unirá a su vez en múltiples sustratos celulares específicos para ejecutar la muerte celular.

Análisis de la apoptosis en células de mamíferos ha conducido a la identificación de múltiples homólogos de mamíferos para cada clase de las proteínas de C. elegans CED. Los numerosos estudios han revelado que el mecanismo de la apoptosis de los mamíferos es similar a la de C. elegans, aunque se ha vuelto mucho más compleja (Figura 1). Por ejemplo, aunque upregulation transcripcional de los miembros pro-apoptóticos de la familia de BCL2 todavía puede jugar un papel en el inicio de la apoptosis en células de mamíferos, muchos de BH3-only, pro-apoptóticos miembros de la familia BCL2 se puede activar en un número de maneras diferentes ( incluyendo división, fosforilación, ubiquitinación y miristoilación) para regular el inicio de la apoptosis. En células de mamíferos, la activa EGL-1-como BH3-sólo los miembros de la familia de BCL2 también inhiben la CED-9-como anti-apoptóticos miembros de la familia de BCL2 (como BCL2, BCL-XL y MCL1) por contacto directo interaction17 (BOX 1; 1).. Sin embargo, un importante mecanismo por el cual los miembros anti-apoptóticos de la familia de BCL2 proteger a las células no es a través de la inhibición directa de la activación de las caspasas en el nivel de moléculas adaptadoras (por ejemplo, los

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