MUERTE CELULAR (APOPTOSIS)

MUERTE CELULAR (APOPTOSIS)

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Concepto de muerte celular → Es el proceso a través del cual una célula muere y es destruida.

Existen 2 tipos de muerte celular:

1. Apoptosis (se da cuando la célula se halla dañada y no tiene posibilidades de ser reparada).

2. Necrosis (se da cuando un agente externo altera su fisionomía).

1. ¿QUÉ ES LA APOPTOSIS?

*Proceso fisiológico → Proceso ordenado en el que la célula decide morir sin dañar a células vecinas → Suicidio silencioso.

La apoptosis, o muerte celular programada, es un hecho normal en el que una secuencia organizada de fenómenos conduce a la muerte de la célula.

Las células desprovistas de factores de supervivencia activan un programa intracelular de suicidio y mueren mediante un proceso de muerte celular programada llamado apoptosis.

El destino de una célula (ya sea la supervivencia o la muerte), depende del equilibrio entre las señales que fomentan y las que impiden la apoptosis.

La apoptosis puede iniciarse por estímulos internos, como anormalidades en el DNA, y externos, como determinadas citocinas (proteínas secretadas por células del sistema inmunitario).

*La fosfadilserina un fosfolípido de membrana que normalmente esta presente en la lamina interna de la membrana (orientada al citosol) cambia de lamina y acaba expuesta en la superficie celular.  (indicador de muerte celular)

1. ¿QUÉ ES LA NECROSIS?

*Proceso patológico → Proceso desordenado en el que se daña a células vecinas → Causada por lesión o enfermedad.

(La necrosis es un modo de morir diametralmente opuesto a la apoptosis; se trata de un proceso desordenado. En lugar de, como sucedía durante la apoptosis, condensarse y reducir su tamaño, una célula que entra en necrosis toma incontrolablemente agua del exterior, con lo cual se hincha. Este hinchamiento hace que la membrana plasmática reviente y se libere a los alrededores todo el contenido citoplasmático, consecuencia cuanto menos desagradable para las células vecinas).

Es un fenómeno accidental, es decir, un factor cualquiera puede producir la muerte celular por necrosis.

Son los cambios morfológicos consecuentes a la muerte celular en el tejido vivo, principalmente debidos a la degradación enzimática de las células con daños letales.

Puede ser: muerte celular patológica, no regulada, lesional, por insulto a la integridad celular.

Algunas causas de la necrosis pueden ser:

• Temperaturas extremas.
• Estrés mecánico.
• Infecciones virales.
• Ausencia de nutrientes.
• Toxinas.

1. ¿QUÉ ES LA SENESCENCIA?

• Es la pérdida de la capacidad proliferativa de la célula y de la capacidad regenerativa del tejido.

La senescencia celular se ha comprometido en el envejecimiento. Debido a que las células senescentes son incapaces de autorrenovarse, se ha propuesto que estas células podrían contribuir a fenotipos de envejecimiento como el fallo inmunológico, pobre cicatrización, atrofia de la piel, disminución de la función gastrointestinal, etc.

Esta idea surge debido a que el primer estímulo que se reconoce como causa de la senescencia celular fue la división celular repetida (senescencia replicativa). 

Pueden ser por 2 tipos de causas:

1. SENESCENCIA REPLICATIVA:

Reducción y disfunción de los telómeros (inductores de la senescencia replicativa).

1. SENESCENCIA PREMATURA:

Activación de oncogenes, daño en el DNA, fármacos y el estrés oxidativo (inductores de la senescencia prematura).

1. FUNCIÓN Y MECANISMO DE SEÑALIZACIÓN POR CASPASAS.

FUNCIÓN DE LAS CASPASAS

DIANAS DE LAS CASPASAS

• Las caspasas escinden a más de 100 proteínas celulares para inducir los cambios morfológicos típicos de la apoptosis.
• Entre las dianas de las caspasas figuran un inhibidor de ADNasa (ICAD), láminas nucleares, proteínas del citoesqueleto, y proteínas de matriz de Golgi.

LA FAMILIA Bcl-2

• ANTIAPOPTÓTICAS → Favorecen la supervivencia (inhiben el proceso de apoptosis).
• PROAPOPTÓTICAS → Favorecen la muerte (inducen el proceso de apoptosis).

• La familia de proteínas Bcl-2 se divide en 3 grupos funcionales.
• Las proteínas antiapoptóticas (por ejemplo: Bcl-2 y Bcl-xL) poseen 4 dominios de homología a Bcl-2 (BH1-BH3), mientras que las proteínas proapoptóticas solo-BH-3 (por ejemplo: Bid, Bad, Noxa, Puma y Bim) sólo poseen un dominio de homología (BH3).

INTERACCIONES REGULADORAS ENTRE MIEMBROS DE LA FAMILIA Bcl-2

• En las células normales, las proteínas proapoptóticas solo-BH3 están inactivas, y las proteínas proapoptóticas multidominio están inhibidas mediante su interacción con las proteínas antiapoptóticas. 
• Las señales de muerte celular activan a las proteínas solo-BH3, que a continuación interaccionan con las proteínas antiapoptóticas, desencadenando la activación de las proteínas proapoptóticas multidominio y la muerte celular.

VÍA MITOCONDRIAL DE LA APOPTOSIS

• En células de mamífero, muchas señales de muerte celular inducen apoptosis como resultado de lesiones de las mitocondrias.
• Una vez activas, las proteínas proapoptóticas multidominio de la familia Bcl-2 (por ejemplo: Bax) forman oligómeros en la membrana externa de las mitocondrias, resultando en la liberación del citocromo c y otras moléculas proapoptóticas desde el espacio intermembrana.
• La liberación del citocromo c desencadena la formación de apoptosomas que contienen Apaf-1 y caspasa-9 en los que se activa la caspasa-9.
• A continuación la caspasa-9 activa a las caspasas corriente abajo, como la caspasa-4, mediante escisión proteolítica. 
• Smac/Diablo y Omi/Htr2 estimulan la muerte celular interfiriendo con la acción de las IAPs, que son inhibidores de las caspasas.

REGULACIÓN DE LAS CASPASAS POR LOS IAP EN DROSOPHILA

• Los IAP inhiben tanto a las caspasas iniciadoras como a las efectoras.
• Muchas señales que inducen la apoptosis en Drosophila actúan a través de la activación de miembros de una familia de proteínas (Reaper, Hid y Grim) que inhiben a los IAP y conducen a la activación de las caspasas.

VÍA DE LA Pl 3-QUINASA Y LA SUPERVIVENCIA CELULAR

• Muchos factores de crecimiento que señalizan la supervivencia celular activan receptores de tipo proteína-tirosina quinasa, dando lugar a la activación de la Pl 3-quinasa, formación de PIP3, y activación de la proteína quinasa, Akt.
• A continuación, Akt fosforila un cierto número de proteínas que contribuyen a la supervivencia celular.
• La fosforilación de la proteína solo-BH3 Bad la mantienen en un estado inactivo, al igual que la fosforilación del factor de transcripción FOXO. 
• En ausencia de señalización por parte de Akt, Bad promueve la apoptosis y FOXO estimula la transcripción de Bim, otra proteína solo-BH3 proapoptótica. 
• Otros objetivos de la Akt son la proteína-cinasa GSK-3 proapoptótica y más factores de transcripción, como p53 y NF-kB. 
• La fosforilación por GSK-3 también marca a la proteína antiapoptótica Mcl-1 para ser degradada, y la regulación de la traducción que efectúan GSK-3 y mTOR afecta a la supervivencia celular.

RECEPTORES DE MUERTE CELULAR

• El TNF y otros ligandos de receptores de muerte celular consisten en 3 cadenas polipeptídicas, de forma que su unión a los receptores de muerte celular induce la trimerización del receptor.
• La caspasa-8 es reclutada al receptor y es activada mediante su interacción con moléculas adaptadoras (la vía extrínseca de la apoptosis).
• Una vez activada, la caspasa-8 puede escindir y activar directamente a las caspasas efectoras.
• Además, la caspasa-8 escinde la proteína Bid (solo-BH3), que activa la vía mitocondrial de la apoptosis, dando lugar a la activación de la caspasa-9.

1. MECANISMO DE MUERTE CELULAR VÍA APOPTOSIS (REGULADORES DE LA APOPTOSIS).

REGULADORES DE LA APOPTOSIS:

• Receptor del TNF (TNF-R) o Fas → Reclutan procaspasas.
• Dominio de muerte → FADD, TRADD, RIP y RAIDD.
• Bcl-2 → Regulan la muerte celular programada.
• Pl-3-K →
• PDK → Cinasa dependiente de PIP3.

• Akt → Fosforila a Bad.
• Bad → Miembro proapoptótico de la familia Bcl-2.
• Bcl-2/Bcl-xL → Complejos heterodiméricos.
• Cyt c → Citocromo c.
• CAD → Endonucleasa dependiente de caspasa.

REGULACIÓN DE LA APOPTOSIS Y DEL RESCATE CELULAR MEDIADA POR FACTORES DE CRECIMIENTO:

1. Los receptores de muerte celular, como el receptor del TNF (TNF-R) o Fas → Reclutan procaspasas como la caspasa 8 hacia sus moléculas transductoras del “dominio de muerte” (FADD, TRADD, RIP y RAIDD) induciendo la activación de la cascada de muerte celular apoptótica en el que intervienen las caspasas proteolíticas.
2. La cascada regulada por la familia de Bcl-2 puede ser modulada por factores de supervivencia acoplados a la fosfoinosítido-3-cinasa (Pl-3-K), que conducen al rescate de células de apoptosis favoreciendo su supervivencia.
3. La Pl-3-K cataliza la producción de fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3), que estimula la cinasa dependiente de PIP3 (PDK), dando lugar a la fosforilación y activación de la proteína cinasa, Akt.
4. A su vez, Akt fosforila al miembro proapoptótico de la familia Bcl-2, Bad, induciendo la disociación de Bad de los complejos heterodiméricos con Bcl-2 o Bcl-xL y permitiendo a Bcl-2/Bcl-xL revertir la muerte celular al impedir la liberación del citocromo c (Cyt c) y la activación de las caspasas. CAD, endonucleasa dependiente de caspasa.

REGULADORES Y EFECTORES DE LA APOPTOSIS:

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