METABOLISMO DE LA INSULINA

METABOLISMO DE LA INSULINA

El páncreas endocrino secreta dos hormonas peptídicas, Insulina y Glucagón, cuyas funciones coordinadas son regular el metabolismo de glucosa, ácidos grasos y aminoácidos.

Las células endocrinas del páncreas se disponen en grupos denominados Islotes de Langerhans. Los islotes contienen cuatro tipos de células y cada uno secreta una hormona o péptido diferente:

• Células “Alfa”: Comprenden el 20% del islote y secretan Glucagón.

• Células “Beta”: Corresponden al 65% del islote y liberan Insulina.

• Células “Gamma”: Representan el 10% del islote y producen Somatostatina.

• Células restantes: Secretan polipéptido pancreático u otros péptidos.

El riego sanguíneo del páncreas endocrino se dispone de tal modo que la sangre venosa de un tipo de célula irriga a los otros tipos de células. Las arterias pequeñas penetran el centro del islote, distribuyen la sangre a través de una red de capilares fenestrados y luego convergen para formar venillas que transportan la sangre al borde del islote. Por consiguiente, la sangre venosa de las células “Beta” transporta insulina a las células “Alfa” y “Gamma”. Por último, los islotes están inervados por neuronas Adrenérgicas, Colinérgicas y Peptidérgicas. Las células “Gamma” tienen además un aspecto “neuronal” y envían prolongaciones similares a dendritas sobre las células “Beta”, lo que indica una comunicación nerviosa entre los islotes.

Estructura y Síntesis de la Insulina:

La insulina es una hormona peptídica que contiene dos cadenas rectas unidas por dos puentes disulfuro. Las cadenas son Cadena A (con 21 aminoácidos) y Cadena B (con 30 aminoácidos). En la cadena A se localiza un tercer puente disulfuro.

Un gen sobre el cromosoma 11 coordina la síntesis de insulina.

El RNA mensajero (mRNA), controla la síntesis ribosomal de preproinsulina que contiene cuatro péptidos: un péptido señal, las cadenas A y B de insulina y un péptido conector (péptido C). El péptido señal se desdobla casi al principio del proceso de biosíntesis (cuando las cadenas de péptido aún se están ensamblado) y produce proinsulina. La proinsulina se concentra en gránulos secretores sobre el aparato de Golgi. Durante este proceso de concentración las proteasas desdoblan el péptido conector y producen Insulina.

La insulina y el péptido conector desdoblado se concentran juntos en gránulos secretores y, cuando es estimulada la célula “Beta”, se liberan en cantidades equimolares hacia la sangre.

Regulación de la Secreción de Insulina

El incremento de la glucemia estimula rápidamente la secreción de insulina a partir de células “Beta”.

Mecanismo de secreción:

1. Transporte de glucosa en las células “Beta”: La membrana de las células “Beta” contiene GLUT 2, un transportador específico de glucosa que desplaza glucosa de la sangre al interior de las células mediante difusión facilitada.

2. Metabolismo de la glucosa en el interior de la célula “Beta”: Una vez dentro de la célula, la glucocinasa fosforila la glucosa para producir glucosa-6-fosfato y subsecuentemente la glucosa-6-fosfato se oxida. De los productos de esta oxidación, el ATP parece ser el factor clave que regula la secreción de insulina.

3. El ATP cierra los canales de K sensibles a ATP: Los cambios de la concentración de ATP regulan los canales de K en la membrana de las células “Beta” (se abren o se cierran). Cuando la concentración de ATP aumenta en el interior de la célula “Beta”, los canales de K se cierran y despolarizan la membrana de la célula “Beta”(Cuando los canales de K se cierran, la conductancia de K disminuye y el potencial de membrana se desplaza alejándose del potencial de equilibrio de K y se despolariza).

4. La despolarización abre los canales de Ca sensibles a voltaje: Los canales de Ca, que también se encuentran en la membrana de la célula “Beta”, son regulados por voltaje. La despolarización causada por el ATP abre estos canales. El Ca fluye hacia el interior de la célula “Beta” siguiendo su gradiente electroquímico y la concentración intracelular de Ca aumenta.

5. El incremento del Ca intracelular provoca secreción de Insulina: El incremento del Ca intracelular produce exocitosis de los gránulos secretores que contienen insulina. La insulina es secretada en la sangre venosa pancreática y a continuación llega a la circulación sistémica. El péptido conector (péptido C), es liberado en cantidades equimolares con insulina y es excretado sin cambios en la orina; su tasa de excreción puede utilizarse para evaluar y vigilar la función endógena de las células “Beta”.

La insulina se metaboliza en hígado y riñón por enzimas que rompen las uniones disulfuro y liberan cadenas A y B inactivas, excretadas después por la orina.

Mecanismos de la Insulina:

La acción de la insulina sobre las células efectoras se inicia cuando la hormona se une a su receptor en la membrana celular. El receptor de insulina es un tetrámero compuesto por dos subunidades “Alfa” y dos subunidades “Beta”. Las subunidades “Alfa” están situadas en el dominio extracelular y las “Beta” atraviesan todo el espesor de la membrana celular. Un puente disulfuro conecta las dos subunidades”Alfa”, cada una conectada a la subunidad “Beta” mediante un puente disulfuro. Las subunidades “Beta” poseen actividad de Tirocinasinasa.

La insulina actúa sobre sus células efectoras como lo describen los siguientes pasos:

1. La insulina se une a la subunidad “Alfa” del receptor de insulina tetramérico y genera un cambio conformacional en el receptor, este cambio activa la tirosinacinasa en la subunidad “Beta”, la cual se fosforila a sí misma en presencia de ATP. En otras palabras, la subunidad “Beta” se autofosforila

2. La tirosinacinasa activada fosforila a varias proteínas o enzimas que participan en las acciones fisiológicas de la insulina, incluyendo proteincinasas, fosfatasas, fosfolipasas y proteínas G. La fosforilación activa o inhibe a estas proteínas para producir diferentes acciones metabólicas de la insulina.

3. El complejo insulina- receptor es internalizado (esto es, llevado hacia el interior de la célula efectora) mediante endocitosis. Las proteasas intracelulares descomponen la insulina. También descomponen el receptor insulina, que se almacena o se recicla hacia la membrana celular para utilizarse nuevamente. La insulina regula a la baja a su propio receptor, reduce la tasa de síntesis y aumenta la tasa de descomposición de receptor. En la obesidad, la regulación a la baja del receptor de insulina causa en parte la disminución de la sensibilidad

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