Insulinas

Aunque Paulesco había descrito poco antes el aislamiento de la insulina, el merito del hallazgo fue atribuido a Banting y Best, quienes lo consiguieron en 1921. Un año más tarde se administro insulina a un muchacho de 14 años en la Universidad de Toronto, en el que rápidamente se controlaron unas cifras de glucemia superiores a 500 mg/dl. De la noche a la mañana cambio el pronóstico de los pacientes diabéticos grave, quienes de estar destinados a morir en un breve plazo, pasaron de vivir de manera casi normal. Stanger estableció en 1960 la secuencia de aminoácidos de la insulina.

En la actualidad se obtiene la insulina humana por ingeniería genética

Origen, química y moléculas relacionadas

La insulina es sintetizada en las células ß de Langerhans de los islotes pancreáticos a partir de un precursor monocarenario, la proinsulina. Esta molécula se intento utilizar para el tratamiento de la diabetes, pero tuvieron que suspenderse al detectarse una mayor tasa de mortalidad cardiovascular.

La proinsulina, consta de dos cadenas, A y B, conectadas entre sí por dos pares de aminoácidos básicos y por otro péptido, el C, que une l terminación carboxi y del péptido B con la terminación del amino A. La proinsulina, a su vez, deriva de la preproinsulina, una molécula que contiene una secuencia de 23 aminoácidos Esta secuencia de aminoácidos es necesaria para la asociación o la penetración de la preproinsulina, naciente en la luz del retículo endoplasmatico rugoso. Tiene un peso molecular de 11.5 kD y su gen se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11. Al transformarse en insulina los cuatro aminoácidos básicos y el péptido C se eliminan por proteólisis.

Esto da origen a las dos cadenas peptídicas de la insulina que contiene un puente de disulfuro dentro de la subunidad A y dos entre subunidades. Estos puentes son necesarios para su actividad biológica. La cadena A esta formada por 21 aminoácidos y la cadena B por 30. En total son 51 con un peso molecular de 5.8 kD. Las dos cadenas forman 8ja estructura ordenada con varias regiones α helicoidales. La superficie de la molécula que interactúa con el receptor está constituida por la fracción de carboxilo terminal de la cadena B y los residuos amino y carboxilo terminal de A.

Hasta hace pocos años la insulina utilizada clínicamente procedía de la extracción del páncreas bovinos y porcinos. Posteriormente, partiendo de la insulina porcina, se obtiene en el laboratorio por un proceso de transpeptidacion denominada la insulina humana semisintetica. En la actualidad la única insulina utilizada es la insulina humana biosintetica, fabricada por técnicas de recombinación genética mediante cultivo de bacterias o levaduras. Las insulinas humanas son menos antígenas que las de origen animal y con un comienzo de acción más rápido y duración más corta de su actividad, dada su mayor hidrofilia.

Desde hace poco tiempo se dispone de un análogo de la insulina denominado lispro, en el que se ha introducido un cambio en el orden de los aminoácidos de la cadena B (LysPro B28, B29), que impide la unión no covalente de monómeros insulínicos para formar sucesivamente dimeros y hexámeros. Se consigue así una insulina con absorción subcutánea más rápida, un pico de actividad más precoz y un efecto más breve en comparación con la insulina humana convencional.

La insulina pertenece a una familia de péptidos, denominados factores de crecimiento relacionados con la insulina. Dos de estos factores (el IGP-1 y el IGP-2) han sido aislados del plasma y se ha deteriorado su secuencia de aminoácidos, obteniéndose posteriormente con tecnología de ADN recombinante. Se ha utilizado el IGP-1 o somatomedina C para el tratamiento de DM de tip2 en casos de insuloresistencia extrema.

Regulación de la liberación de la insulina

La preproinsulina se escinde en el retículo endoplasma tico, formando proinsulina. Esta es procesada en el aparato de Golgi y almacenadas en gránulos donde es hidrolizada por un sistema de endopeptidasas calciodependientes en insulina y en péptido C, se segregan cantidades equimolares de ambos péptidos. También se segregan de proinsulina El péptido C no parece tener actividad biológica, pero es muy útil como índice de insulinosecretor.

El principal estimulo para la secreción de insulina es la concentración de glucosa circulante. Asimismo, modificaciones de otros sustratos libres o cuerpos cétonicos, inducen modificaciones de la respuesta secretora. Hormonas como la secretina, el glucagón, la prancreozimina, la gastrina, el péptido intestinal vasoactivo o los neurotransmisores y famacos beta-adrenergicos o colinérgicos estumulan la secreción de insulina mientras que la somatostatina y los agonistas adrenérgicos la absorben.

La glucosa actua aumentando la relación citostatica de ATP/ADP en las células ß, con el consiguiente cierre de unos canales selectivos de potasio sensibles al ATP localizados en la membrana celular. La desporalizacion instaurada facilita la apertura de unos canales de calcio dependientes edel voltaj, lo que, junto con otros procesos de activación bioquímica, produce finalmente la liberación de insulina.

La secreción de inculina proporciona una glucemia estable durante el ayuno y la alimentación. Así, tas la ingestión de alimentos, se libera insulina en una primera fase, cuyo cénit se alcanza en 1 o 2 minutos, en forma de pico secretoria, seguido de una segunda fase de liberación de menor amplitud y mayor duración. En la DM de tipo de muchas veces esta abolida esta primera fase.

Mecanismo de acción de la insulina

La insulina se une a un receptor de membrana que tiene pero molecular aproximado de 300 kD, es precisamente el receptor activado el responsable de los efectos de la insulina. El numero de receptores para la insulina varía mucho de unas células a otras, desde 40 por celula en los eritrocitos hasta 300 000 en el hepatocito y adiposito. Este receptor esta formado por cuatro subunidades separadas unidas por puentes de disulfuro. Hay dos subunidades α, que se sitúan en el exterior de la membrana, y dos subunidades ß que se disponen hacia el interior, sobresaliendo en el citoplasma. La acción de la insulina con las subunidades α, provoca que las ß se autodosfaten transformándose en una enzima, lo que a su vez inicia una cascada de fosforilación activación de enzimas citosólicas.

a) En pocos segundos, el 80% de todas las células del organismo redistribuyen y activan n gran numero de moléculas transportadoras, aumentando la permeabilidad de su membrana ala glucosa, que entra rápidamente en ellas fosforilanzose en su interior y convirtiéndose en el sustrato adecuado para integrarse en el metabolismo global

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