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Mecanismos De Toxicidad


Enviado por   •  14 de Octubre de 2014  •  2.514 Palabras (11 Páginas)  •  576 Visitas

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Entendiendo Los mecanismos de Toxicidad a Través de Ejemplos

1.- Explique los valores obtenidos luego de las mediciones plasmáticas de paracetamol, a las 4 y 12 hrs. ¿Cuál es la relevancia de saber interpretar estos valores?

Los pacientes que desarrollaron daño hepático ahora tienen una capacidad limitada para metabolizar el fármaco a metabolitos de fase II excretables por la vía urinaria

Por tanto los que poseen daño hepático tienen una menor capacidad enzimática, para degradar o metanolizar al paracetamol.

Al comparar las concentraciones de la vida media y la metabolización ocurrida la 4 y 12 hrs respectivamente se observa notoriamente que los individuos que poseen daño renal les cuesta mucho más excretar el fármaco, esto se debe a que tienen la función enzimática del hígado disminuida.

2.- Explique el esquema y refiérase a la fase I y II de metabolización del Paracetamol

Principales metabolitos de la fase II del paracetamol.

Fase I : Transformación (Las reacciones que dan lugar a la "funcionalización" de la sustancia extraña al

organismo son en general oxidaciones, reducciones o procesos de hidrólisis.)

FaseII: Conjugación (Las reacciones en esta etapa son de tipo sintético y conducen a la formación

de glucurónidos, acetamidas, ácidos mercaptúricos, ácidos hipúricos, metil aminas,etc).

El paracetamol pasa por las fase I y II. El resultado de esta biotransformación son 3 metabolitos

(Glucurónido , Ac. Mercapturico, y Sulfato)

3.- ¿Cuál es el órgano diana donde actúa el metabolito tóxico del Paracetamol y a que nivel actúa?

El paracetamol provoca un daño hepático (necrosis) de tipo centrolobullilar, esto puede observarse en distintas especies animales, con un grado marcado de susceptibilidad interespecie.

4.- Explique por que un organismo se hace más susceptible a la toxicidad cuando se expone a fármacos inductores enzimáticos

Como dijimos el paracetamol provoca un daño hepático (necrosis) de tipo centrolobullilar, esto puede observarse en distintas especies animales, con un grado marcado de susceptibilidad interespecie. En las especies más susceptibles se encontró que la severidad de la necrosis aumentaba con la preadministración de inductores de las enzimas microsomales y disminuía con el tratamiento previo con inhibidores de estas enzimas

5.- Comente el siguiente gráfico:

En un cuadro de sobre dosis, los mecanismo de defensa de la célula, esencialmente el stock de glutatión, son consumidos por reacción con el metabolito reactivo, por lo que todo el remanente de la biotransformación de fase I está disponible para su interacción con las proteínas.

6.- Explique por que el pre tratamiento con un inductor enzimático (Fenobarbital) produce mayor toxicidad hepática, aumenta el conjugado con glutatión y cuando se trata con un inhibidor enzimático disminuye la hepatotoxicidad por Bromobenceno.

Paracetamol

se observan diferencias drásticas en la toxicidad hepática de este

compuesto cuando se comparan distintas especies, y esas diferencias se deben a una

capacidad diferente para la activación metabólica, tal cual se demostró empleando

microsomas hepáticos y hepatocitos de distintas especies. La actividad metabólica,

utilizando como parámetro la unión covalente a proteínas, mostró una correlación

razonable con el grado de toxicidad. Como era de esperarse, el pretratamiento de los

animales con fenobarbital incrementa la toxicidad, ya que la activación metabólica

P450 dependiente es inducible. Esto también pudo verificarse en humanos, aunque no

en el hámster, donde al inducirse también la glucuronidización, el balance fue positivo

hacia la detoxificación. Cuando se utilizó un inductor algo más específico como el 3-

metilcolantreno, entonces la toxicidad hepática aumentó. Por supuesto que los

factores que contribuyan a reducir la capacidad de defensa celular frente al metabolito

del fármaco, incrementarán la susceptibilidad. Tal es el caso del tratamiento de los

animales con dietil maleato (inhibidor de la síntesis de glutatión) o con salicilamida

(inhibidor de la conjugación del paracetamol con glucuronato o sulfato, que deja más

fármaco disponible para la fase I).

Bromobenceno

Efecto del tratamiento con 3-metilcolantreno sobre el perfil de los metabolitos

urinarios del bromobenceno (10 mmol/kg en rata)

Perfil de metabolitos (en % del total)

Metabolito No tratados Tratados

con 3-metilcolantreno

Acido 4-bromofenilmercaptúrico 72 31

4-bromofenol 14 20

4-bromocatecol 6 10

4-bromofenildihidrodiol 3 17

2-bromofenol 1 21

Referencia: J Pharmacol Exp Ther 187: 218 (1973).

Para pensar: ¿por qué es importante tener en cuenta la dosis empleada al

analizar el perfil?

La inducción en esta vía metabólica podría explicar el efecto protector sobre la

hepatotoxicidad que se observa en los animales inducidos. Pero el panorama no

puede ser tan simple en su interpretación pues el policíclico induce también las

oxidasas de función mixta! De la tabla anterior podríamos deducir que se ha favorecido

también la formación del 2,3-epóxido, y que este a su vez tiene más tendencia que su

isómero 3,4-óxido a reordenarse al fenol antes que a reaccionar con macromoléculas.

Los metabolitos 2-bromofenol y 4-bromofenol pueden oxidarse posteriormente a

catecoles y quinonas, compuestos que en general son reactivos y podrían explicar

parte de la unión covalente a proteínas como también del consumo del stock de

glutatión. En contraposición con esta hipótesis (sustentada por experimentos in vitro),

mencionaremos que la administración de los bromofenoles no produjo hepatotoxicidad

cuando se los ensayó

...

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