PENICILINAS, CEFALOSPORINAS Y OTROS ANTIBIÓTICOS LACTÁMICOS

PENICILINAS, CEFALOSPORINAS Y OTROS ANTIBIÓTICOS LACTÁMICOS beta

Comparten una estructura común y el mismo mecanismo de acción, inhiben la síntesis de la pared celular bacteriana formada por peptidoglucanos. Esta clase comprende a las penicilinas G y V, que son altamente activas contra cocos grampositivos sensibles; penicilinas resistentes a la penicilinasa como nafcilina, que son muy activas contra Staphylococcus aureus productor de penicilinasa; ampicilina y otros medicamentos de espectro mejorado contra gramnegativos, ante todo si se combinan con algún inhibidor de la lactamasa β , y penicilinas de amplio espectro con actividad contra Pseudomonas aeruginosa, como piperacilina.

El grupo de los lactámicos β comprende además a las cefalosporinas, que se clasifican según su generación:

1. las de primera generación tienen una actividad excelente contra grampositivos y moderada contra gramnegativos;

1. las de segunda generación poseen una actividad un poco mejor contra gramnegativos y abarcan a algunos medicamentos con actividad contra anaerobios;

1. las de tercera generación la tienen contra grampositivos y mucho mayor actividad contra Enterobacteriaceae y un subgrupo es activo contra P. aeruginosa, 

1. y las de cuarta generación poseen el espectro antimicrobiano de las de tercera generación, pero con mayor estabilidad contra la hidrólisis que inducen las lactamasas β cromosómicas.

Los inhibidores de la lactamasa β , como clavulanato, se utilizan para incrementar el espectro de las penicilinas contra los microorganismos productores de lactamasa β .

Los carbapenémicos, como imipenem y meropenem, son los que poseen el mayor espectro antimicrobiano, mientras que el aztreonam monobactam tiene un espectro similar al de los aminoglucósidos contra los microorganismos gramnegativos.

Los mecanismos de resistencia comprenden no sólo la producción de lactamasas β que destruyen a los antibióticos, sino también la modificación o adquisición de proteínas nuevas fi jadoras de penicilina y la reducción de la penetración o emisión (efl ujo) activa del fármaco.

PENICILINAS

Los miembros de este grupo constituyen los fármacos más indicados contra un gran número de enfermedades infecciosas.

Propiedades químicas. La estructura básica de las penicilinas, como se señala en la fi gura 44-1, incluye un anillo de tiazolidina (A) unido a otro anillo lactámico β (B) que está conectado con una cadena lateral (R). El propio núcleo de penicilina es el elemento estructural fundamental de actividad biológica; la transformación metabólica o la alteración química de esta parte de la molécula hace que se pierda toda acción bacteriana importante. La cadena lateral (cuadro 44-1) es la que rige muchas de las características antibacterianas y farmacológicas de un tipo particular de penicilina. Se han producido penicilinas naturales con base en la composición química del medio de fermentación utilizado en el cultivo de Penicillium.

La penicilina G (bencílica) es la que presenta mayor actividad antimicrobiana de todas y la única penicilina natural que se utiliza en clínica. En la penicilina G, la cadena lateral es un sustituyente fenilmetilo.

Penicilinas semisintéticas. El descubrimiento de que el ácido 6- aminopenicilánico podía obtenerse de cultivos de P. chrysogenum, de las que se eliminaban los precursores de cadena laterales, permitió obtener penicilina semisintética. El ácido 6-aminopenicilánico hoy en día se produce en gran cantidad con el auxilio de una amidasa de P. chrysogenum (fi g. 44-1); dicha enzima rompe la unión peptídica que une la cadena lateral de penicilina al ácido 6-aminopenicilánico.

Escala cuantitativa de penicilina (unidades). La unidad internacional de penicilina es la actividad específica contenida en 0.6 μg de la sal sódica cristalina de penicilina G. En consecuencia, 1 mg de penicilina G sódica pura tiene 1 667 U; 1 mg de penicilina G potásica pura posee 1 595 U. Las dosis y potencia antibacteriana de las penicilinas semisintéticas se expresan en peso.

Mecanismo de acción de las penicilinas y cefalosporinas. Los antibióticos lactámicos β destruyen bacterias sensibles. Las paredes de las bacterias son esenciales para su proliferación y desarrollo normales. El peptidoglucano es un componente heteropolimérico de la pared bacteriana que le da su estabilidad mecánica rígida, gracias a su estructura en forma de entramado, con innumerables entrecruzamientos. En microorganismos grampositivos, la pared tiene 50 a 100 moléculas de espesor, pero en las bacterias gramnegativas sólo es de una a dos moléculas. El peptidoglucano posee cadenas de glucano que son cordones lineales de dos aminoazúcares alternantes (N-acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámico) que están entrecruzadas por cadenas peptídicas.

La biosíntesis del peptidoglucano incluye unas 30 enzimas bacterianas y puede considerarse en tres etapas.

1. La tercera etapa, que es la final, incluye la terminación de los enlaces cruzados (entramado), lo cual se logra por una reacción de transpeptidación fuera de la membrana celular. La propia transpeptidasa se liga y está en la membrana. El residuo de glicina terminal del puente de pentaglicina se une al cuarto residuo del pentapéptido (D-alanina) y libera al quinto (también D-alanina) (fi g. 44-2). Es precisamente esta última etapa de la síntesis del peptidoglucano la que inhibe a los antibióticos lactámicos β y a glucopéptidos como la vancomicina (por un mecanismo diferente del de los lactámicos β).

Los modelos estereoscópicos indican que la conformación de la penicilina es muy semejante a la de la D-alanil-D-alanina. La transpeptidasa probablemente es acilada por la penicilina, es decir, parece formarse la enzima peniciloil, con rotura de la ligadura —CO—N— del anillo lactámico β .

Un fenómeno importante es la inhibición de la transpeptidasa, descrito en párrafos anteriores, pero hay otros objetivos similares entre las acciones de penicilinas y cefalosporinas; en conjunto se han denominado proteínas fijadoras de penicilina (penicillin-binding proteins, PBP).

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