Sistema de Complemento

SISTEMA DE COMPLEMENTO

• Es un sistema multimolecular (solubles y de membrana)
• Cumple funciones efectoras de la inmunidad humoral e innata
• Algunos de sus componentes son termolábiles (susceptibles a cambios de la temperatura)
• Muchos son precursores inactivos de una enzimas (proenzimas o cimógenos)
• Los productos de activación del Sistema de Complemento se unen a las células blanco (célula microbiana)
• Células hospederas cuenta con proteínas protectoras
• Su activación supone la activación secuencial (en cascada)

• Esto amplifica una respuesta que inicialmente es débil
• Una sola molécula puede activar varios millones en pocos minutos

VÍAS DE ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO

[pic 1]

A partir de la C5 Convertasa, los pasos son iguales para las tres vías, entonces se habla de pasos finales

[pic 2]

LA VÍA ALTERNATIVA

• Se inicia cuando el C3b se une a la membrana la superficie de la membrana del microorganismo.
• Hay una escisión espontanea de C3, por hidrolisis (espontanea, que actúa en un bajo nivel) e inactivación de C3b en fase líquida (en caso de no unirse a la membrana de un microorganismo)

• C3a de bajo peso molecular
• C3b de alto peso molecular

• C3b se une de forma covalente a las superficies microbianas y se une al factor B
• Una vez que el factor B se encuentra asociado al factor C3b, puede provocarse la escisión del mismo por el factor D, formando dos fragmentos:

• Factor Bb de alto peso molecular
• Factor Ba de bajo peso molecular

• La unión de C3b con el fragmento Bb (C3 Convertasa) se encuentra estabilizado por properdina (C3bBb)
• Hay una escisión de nueva moléculas de C3 por parte de la acción ejercida por C3 convertasa (que se da a un alto nivel comparado con la hidrolis del agua) asociada a la célula

• Uno grande (C3b), capaz de amplificar la respuesta, reiniciar el ciclo y generar mayor cantidad de C3 Convertasa, generando un ciclo de retroalimentación positiva
• Uno pequeño (C3a)

• El C3b se une covalentemente a la superficie celular, donde se une a C3bBb, formando C5 Convertasa (trimolecular)
• Por medio de una escisión de C5 a través de C5 Convertasa se da inicio a los pasos finales del sistema de complemento

• Uno grande (C5b)
• Uno pequeño (C5a)

LA VÍA CLÁSICA

• Se da inicio por la presencia de un complejo Antígeno-Anticuerpo
• C1 es un complejo multimérico compuesto por tres subunidades

• C1q: Seis cadenas de cada una de las cuales consta de una cabeza globular conectada por un brazo y realiza la función de reconocimiento (del complejo). Asociado de forma no covalente con dos moléculas de C1s y con dos moléculas de C1r.
• C1s y C1r: Sirven como proteasas (Serinas esteresas) que forman un tetrámero. Estabilizado por Ca++

• La vía clásica se inicia mediante la unión de la proteína C1q (del C1) al dominio CH2 de la IgG (IgG1, IgG3, y en menor medida a IgG2) o al CH3 de la IgM que se han unido a un antígeno (formado complejo Antigeno-Anticuerpo)
• Cada región de Fc de una Inmunoglobulina tiene un único sitio de unión al C1q el cual es accesible únicamente cuando la Inmunoglobulina se una al Ag

• Cada molécula de C1q debe unirse a dos Fc de Inmunoglobulina para activarse

• La molécula pentamérica de IgM se une a los antígenos de la superficie bacteriana y adopta la forma de grapa

• C1q se une a una sola molécula de IgM

• Las moléculas de IgG se unen a los antígenos de la superficie bacteriana

• C1q se une a dos o más moléculas de IgG (que se encuentren cercanas entre si)

• La unión de C1q al Fc de una molécula de IgM o dos moléculas de IgG provoca la activación enzimática C1r, que a su vez escinde y activa a C1s
• C4 se une a C1q, asociado a la Inmunoglobulina. C1s actúa sobre C4 y lo escinde formando dos fragmentos:

• Uno grande (C4b) que se une covalentemente a la superficie antigénica y a los anticuerpos
• Uno pequeño (C4a)

• Gracias a la presencia de C4b se permite el anclaje de C2, lo que provoca una escisión de C2 por medio de C1s:

• Uno grande (C2a) que se une a C4b formando el complejo C4b2a (C3 Convertasa)
• Uno pequeño (C2b)

• El C3 Convertasa actúa sobre la molécula de C3 y la escinde formando dos fragmentos:

• Uno grande (C3b) que puede unirse a la superficie antigénica (puede dar inicio a la vía alternativa) y al complejo de C4bC2a, formando la C5 convertasa (complejo trimolecular formado por C4b, C2a y C3b)
• Uno pequeño (C3a)

• Hay una escisión de C5 por parte de la C5 convertasa y da los pasos finales de activación del complemento

• Uno grande (C5b)
• Uno pequeño (C5a)

LA VÍA DE LAS LECTINAS

• Se da inicio por la presencia de carbohidratos tipos Manosa presentes en la membrana de los microorganismos.
• La lectina de unión a Manosa se une a la Manosa presente del microorganismo.
• Las serinas proteasas (son dos) asociadas la lectina de unión a Manosa, y se da acción similar a la ejercida en la VÍA TRADICIONAL

PASOS FINALES EN COMÚN

• La C5 convertasa de la vía alterna escinde a C5 formando dos fragmentos

• Uno grande (C5b) que permanece temporalmente unido a la C5 convertasa y es capaz de incorporar C6 y C7.
• Uno pequeño (C5a)

• El complejo formado por C6, C7 y C5b se desprende de la C5 convertasa
• C7, al ser hidrofobico, se une a la membrana plasmática
• Al estar unido C7 a la membrana es capaz de fijarse a la misma C8 (debido a que la misma es hidrofobica)
• A su vez, el complejo formado por C6, C7, C8 y C5b involucra la participación de C9, que forma una especie de tubo
• C9 constituye la especie de un canal que permite el movimiento libre de agua e iones, lo que permite:

• Lisis osmótica y perdida de electrolitos
• Entrada de Ca++ que provoca la Apoptosis en células nucleadas

FUNCIONES DEL SISTEMA DE COMPLEMENTO

1. Inducir la lisis de los microorganismos (a través de CAM)
2. Estimular la fagocitosis de microorganismos (algunos de sus componentes son opsoninas/C4b y C3b)
3. Estimulan la inflamación (A través de los fragmentos de bajo peso molecular C3a, C4a y C5a [El más potente], ya que promueven la activación de los mastocitos, incrementado la permeabilidad vascular)
4. Eliminación de los complejos inmunitarios (Antígeno-Anticuerpo)
5. Regulación de la respuesta inmune humoral
6. Selección de Linfocitos B en los centros germinales

REVISAR LA TABLA 14-6 (RECEPTORES DE LOS FRAGMENTOS DE C3)

REGULACION DE LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO

1. Control del inicio de la vía clásica:

• Inhibidor de C1 (INHC1): Es un inhibidor de serinas proteasas. Se une covalentemente al tetrámero C1r2-C1s2 y lo disocia de C1q.

• C1q se une a los complejos antígeno-anticuerpo causando la activación de C1r2s2
• El INHC1 evita que C1r2s2 llegue a ser proteolíticamente activo

1. Regulación de la convertasa de C3 (Vía clásica)

• Formación del complejo C4bC2a (convertasa de C3 de la vía clásica)
• DAF (Factor de Acelerador de Consumo), MCP (Proteína Cofactor de Membrana), CR1, C4BP (Proteína de Unión a C4) desplazan a C2a de C4b de la C3 convertasa de la vía clásica

1. Regulación de la convertasa de C3 (Vía Alternativa)

• Formación del complejo C3bBb (convertasa de C3 de la vía clásica)
• DAF (Factor de Acelerador de Consumo), MCP (Proteína Cofactor de Membrana), CR1, Factor H (Proteína Soluble) desplazan a Bb de C3b de la C3 convertasa de la vía clásica

1. Factor I, Serina Proteasa que degrada al C3b y al C4B depositado sobre las células generando fragmentos inactivos (iC3b, C3d y C3dg)

• Unión covalente de C3b (C4b) a la célula
• MCP (Proteína Cofactor de Membrana), CR1 y Factor H (Proteína Soluble) actúan como cofactores del Factor I para la escisión proteolítica de C3b, generando iC3b

1. Regulación de la formación del CAM

• Proteína S: Se une a los complejos solubles C5b-C6-C7 e impide su inserción en la membrana de las células cercanas del sitio donde s inicia las cascada del complemento.
• CD59: Proteína de membrana. Se expresa en las células sanguíneas, endoteliales y epiteliales. Inhibe la unión de C9 a C5b-C6-C7-C8, evitando la posterior polimerización de C9

NOTA: DAF, MCP, Y CR1 SON PROTEÍNAS DE MEMBRANA

FORMAS DE ANULAR EL SISTEMA DE COMPLEMENTO

1. Aplicar un baño de María de 30 minutos continuos a 56 ºC
2. Usar un quelante (secuetrador de iones) de Ca++

...