Teoria segmental C Fos

C-FOS:

El oncogen fos ha sido hallado en dos retrovirus del virus del osteosarcoma murino llamados Finkel-Biskis-Jinkins (FBJ-MSV) y Finkel-Biskis-Reilly (FBR-MSV), y se halla incluido en el grupo de genes de expresión inmediata temprana, que significa que su inducción (la conversión de la información codificada en el gene c-fos al RNA mensajero) ocurre rapidamente (minutos después del estimulo) y de manera transitoria. (Ahmad AH, Ismail Z. C-fos and its consequence in pain. Malaysian Journal of Medical Science. 2202; 9(1):3-8). El producto proteico, FOS, tiene una expresión maxima de unos 60 minutos. Entre los factores mas intrigantes del c-fos es su pronunciada especificidad de expresión en tejidos, tipo de celulas y fases, su mecanismo regulatorio que actúa en los niveles transcripcional, post-transcripcional y posiblemente post-transcripcional, y el papel de su homologo viral en la transformación maligna. Las primeras observaciones sobre el efecto que la estimulación de neuronas sensoriales primarias causaba la expresión inmunoreactiva de la proteina c-fos en el nucleo de las neuronas postsinapticas del cuerno posterior de la medula espinal, desencadenado por estimulos caloricos o termicos aplicados en las extremidades de ratas, fue desarrollado por Hunt et al en 1987 (Hunt SP, Pini A, Evan G. Induction of c-fos like proteína in spinal cord neurons following sensory stimulations. Nature. 1987;328:632-634) , aunque se ha descrito su inducción por estimulos depolarizantes o por aplicación d eligandos  extracelulares como neurotransmisores o factores de crecimiento (Morgan & Curran,1986). Esta propiedad de expresión inducida por depolñarización ha llevado a su uso como marcador celular para identificar poblaciones de neuronas fisiológicamente activadas en el SNC.

Estimulos inocuos o no nocivos como cepillado del cabello, activa aferentes cutaneos de bajo umbral, como mecanoreceptores de bajo umbral mielinizados Aβ y mielinizados C y pelos Aβ/δ, y la manipulación articular suave, que activa aferentes propioceptivos Aα.

Estas propiedades de distribución del c-fos en respuesta a estimulos sensoriales, lo convierte en una herramienta valiosa como marcador especifico de la actividad neuronal, lo que nos permite mapas regionales correspondientes al estimulo especifico, si bien se reconoce por Hunt et al (1987) y Williams et al (1989, 1990)que la activacion neuronal fisiologica no siempre resulta en inducción de fos y Hunt sugiere que diferentes tipos de neuronas aferentes influyen en esta capacidad de expresión, postula que unicamente que aquellas de pequeño diametro (A δ y C) mas que las fibras perifericas de diamtro más grueso (Aβson efectivas en la inducción de la expresión fos. (Strasman AM, Vos BP, Mineta Y, Naderi S, Borsook D, Burstein R. Fos-like immunoreactivity in the superficial medullary dorsal horn induced by noxious and innocuos termal stimulation of facial skin in the rat. Journal of Neurophysiology.  Nov 1993;10(5):1811-21).

El descubrimiento en los 70´s de una serie de oncogenes como marcadores de activación neuronal ha sido el punto d epartida de importantes avances en la investigación en neurociencias; estos genes catalogados en dos grupos: los que producen una transcripción rápida y transitoria, denominados Genes de Respuesta o Expresión Rapida (Inmediate Early Genes o IEG), que se encargan de codificar los factores de transcripción; y los genes de respuesta lenta, cuya expresión es activada o suprimida lentamente a lo largo de un periodo que puede tardar horas y por medio de mecanismos que implican síntesis proteica (receptores o proteinas estructurales). La expresión de los oncogenes esta modulada a traves de neurotransmisosres, de la depolarización de membrana y por factores de crecimiento neurotrópico; parece ser que desempeñan un rol fundamental en el desarrollo del SN y los procesos de plasticidad neuronal.

El proto-oncogen c-fos, uno de los primeros en descubrirse, es uno de los mas utilizados en los procesos de investigación, gracias a la posibilidad de determinar su expresión génica de manera cualitativa y cuantitativa, así como  la síntesis proteica, lo cual ha permitido su utilidad como marcador de la actividad neuronal  a nivel espacial y temporal tanto en el SNC  y la medula espinal. El acronimo FOS deriva de su origen, al haber sido aislado a partir  del virus Finkel-Biskis-Jinkins Osteogenic sarcoma, causante del osteosarcoma murino. El proto-oncogen c-fos (celular) representa el homologo humano de la secuencia de ADN encontrada en el encogen viral (v-fos). En reposo la expresión de c-fos es baja o indetectable tanto a nivel proteico como de ARNm, tras una actividad neuronal, se produce un incremento rapido, durante unos 15 a 20 minutos, de los niveles de ARNm, independiente del cese del estimulo, alcanzando su maxima expresión unos 30-45 minutos después del estimulo, disminuyendo de manera progresiva con una vida media de unos 12 minutos. En su transcripción, mediada por varios segundos mensajeros (diacilglicerol, AMP y calcio). El AMP a partir de la proteína cinasa A (PKA) y el calcio-calmodulina (CaMK) a traves de una cinasa no identificada, producen una fosforilación del factor de transcripción CREB (cAMP Response Element Binding Protein) a nivel del residuo Ser-133. Una vez activado, seune al ADN en un lugar especifico, llamado Ca/CRE (cAMP Responde Element), que se encuentra ubicado 60 pares de bases por delante del punto de comienzo de la transcripción del c-fos. El otro segundo mensajero, el diacilglicerol induce la activacion del c-fos por cia de la proteína cinasa C, que activa al SRF (Serum Response Factor), cuyo dimero se una al SER (Serum Response Element) localizado a 300 pares de bases por delante de la secuencia inicial de transcripción del ARNm para el c-fos. Aun no se conoce por cual mecanismo la activacion de la PKC, se transluce en los factores SRF y SER.

Incluir grafico 25-4 de Tratado de anestesia y reanimacion Torres morera pag 701.

Tratado de Anestesia y reanimacion aran ediciones 2001 Madrid Cap 25 Fisiologia del Dolor p 701 torres Morera LM  

Neuromethods vol 33 Cell Neurobiology Techniques Ed A A Boulton Krukoff TL pp 213-

Muchas veces los neurocientificos se ven enfrentados a la encrucijada de obtener datos cualitativos a expensas de la información morfologica o viceversa. La identifiocacion d euna via en el cerebro ofrece una base anatomica potencial para una funcion dada pero no nos aporta un significado fisiologico de esa ruta. Por el contrario, las mediciones realizadas en tejidos homogeneos, proporcionan pistas sobre las respuestas de las celulas a un estimulo pero no nos dice nada acerca de esas celulas donde ocurren los cambios. La presencia de Fos, la proteina producto del IEA c-fos en la neurona, se ha convertido en un medio bastante comun para identificar las neuronas que participan en una funcion especifica sin perder la capacidad de saber donde estan exactamente esas neuronas.

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