ACUMULACIÓN DE RADICALES LIBRES

ACUMULACIÓN DE RADICALES LIBRES

DERIVADOS DEL OXÍGENO (ESTRÉS OXIDATIVO)

Las lesiones celulares inducidas por radicales libres, sobre todo por las especies reactivas del oxígeno, son un importante mecanismo de lesión celular en muchos procesos patológicos, sobre todo las lesiones por sustancias químicas o radiación, las lesiones por isquemia-reperfusión (inducidas cuando se recupera el fl ujo en un tejido isquémico), el envejecimiento celular y la destrucción de los microbios por los fagocitos. 21 Los radicales libres son sustancias químicas con un solo electrón impar en una órbita externa. La energía que se crea por esta confi guración inestable se libera mediante reacciones con las moléculas adyacentes, como las sustancias químicas orgánicas o inorgánicas (proteínas, lípidos, hidratos de carbono y ácidos nucleicos), muchas de las cuales son parte fundamental de las membranas celulares y los núcleos.

Además, los radicales libres inician reacciones autocatalíticas, en las que las moléculas con las que reaccionan se convierten a su vez en radicales libres, lo que propaga la cadena de daños. Las especies reactivas del oxígeno (ERO) son un tipo de radicales libres derivados del oxígeno, cuyo papel en las lesiones celulares está bien estudiado. Las ERO se producen en condiciones normales en las células durante la respiración mitocondrial y la producción de energía, pero son degradadas y eliminadas por los sistemas defensivos celulares. Por tanto, las células consiguen mantener una situación de equilibrio en la que pueden existir radicales libres de forma transitoria en concentraciones bajas, sin provocar lesiones. Cuando la producción de ERO aumenta o los sistemas de limpieza son inefi caces, se produce un exceso de estos radicales libres y se produce una situación conocida como estrés oxidativo. El estrés oxidativo se ha relacionado con múltiples tipos de procesos patológicos, incluida la lesión celular, el cáncer, el envejecimiento y algunos procesos degenerativos, como la enfermedad de Alzheimer. Las ERO se producen también en grandes cantidades por los leucocitos, sobre todo neutrófi los y macrófagos, como mediadores para la destrucción de los microbios, los tejidos muertos y otras sustancias indeseadas. Por tanto, las lesiones causadas por estos compuestos reactivos se suelen encontrar en las reacciones infl amatorias, durante las cuales se reclutan y activan leucocitos (v. capítulo 2 ).

En el siguiente apartado se comenta la generación y eliminación de las ERO y su participación en la lesión celular. La tabla 1-3 resume algunas de las propiedades de los radicales libres más importantes.

Generación de los radicales libres. Los radicales libres pueden generarse dentro de las células por diversos mecanismos ( fi g. 1-20 ):

Reacciones de reducción-oxidación que ocurren en los procesos metabólicos normales. Durante la respiración normal, el O 2 molecular se reduce mediante el transporte de cuatro electrones al

H 2 para generar dos moléculas de agua. Esta conversión se cataliza gracias a enzimas oxidativas del RE, el citosol, las mitocondrias, los peroxisomas y los lisosomas. Durante este proceso, se producen pequeñas cantidades de productos intermedios parcialmente reducidos en los que se han transferido distintos números de electrones a partir del O 2 ; entre ellos destacan el anión

superóxido (O2 −•) , un electrón), el peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 , dos electrones) y los iones hidroxilo ( • OH, tres electrones). Absorción de la energía radiante (p. ej., luz ultravioleta, rayos X).

Por ejemplo, la radiación ionizante puede hidrolizar el agua en radicales libres • OH e hidrógeno (H). Se producen picos rápidos de ERO en los leucocitos activados durante la infl amación. Esto se explica por una reacción controlada de forma precisa en un complejo multiproteico de la membrana plasmática que emplea una NADPH oxidasa para la reacción redox (v. capítulo 2 ). Además, algunas oxidasas intracelulares (como la xantina oxidasa) generan (O2 −•) .

El metabolismo enzimático de las sustancias químicas o fármacos exógenos puede generar radicales libres que no se corresponden con ERO, pero que tienen efectos similares (p. ej., CCl 4 puede generar CCl 3 , que se comenta más adelante en este capítulo). Los metales de transición, como el hierro o el cobre, donan o aceptan electrones libres durante las reacciones intracelulares y catalizan la formación de radicales libres, como en la reacción de

Fenton (H 2 O 2 + Fe 2+ →Fe 3+ + OH + OH − ). Dado que la mayor parte del hierro libre intracelular se encuentra en forma férrica (Fe 3+ ), se debe reducir a la forma ferrosa (Fe 2+ ) para poder participar en esta reacción de Fenton. Esta reducción puede estimularse con (O2 −•) , y por eso las fuentes de hierro y (O2 −•) puedencolaborar en las lesiones celulares oxidativas.

El óxido nítrico (NO) es un importante mediador químico generado por las células endoteliales, macrófagos, neuronas y otros tipos celulares (v. capítulo 2 ) y se puede comportar como radical libre y también convertirse en un anión peroxinitrito muy reactivo (ONOO − ), además de en NO 2 y NO 3 − . 22

Eliminación de los radicales libres. Los radicales libres son inestables de forma inherente y muestran tendencia a la desaparición espontánea. Por ejemplo, el (O2 −•) es inestable y desaparece de forma espontánea para generar O 2 y H 2 O 2 en presencia de agua. Además, las células han desarrollado mecanismos enzimáticos y no enzimáticos múltiples para eliminar los radicales libres y reducir de este modo las lesiones (v. fi g. 1-20 ). Entre ellos se incluyen:

Los antioxidantes pueden bloquear la iniciación de la formación de radicales libres o inactivarlos (es decir, barrer). Ejemplos de este grupo son las vitaminas liposolubles E y A, además del ácido ascórbico y el glutatión citosólico.

Como ya se ha comentado, el hierro y el cobre pueden catalizar la formación de ERO. Las concentraciones de estos metales reactivos se mantienen en niveles mínimos mediante su unión a proteínas de almacenamiento y transporte (p. ej., transferrina, ferritina, lactoferrina y ceruloplasmina), de forma que la formación de ERO sea mínima.

Una serie de enzimas se comportan como sistemas de eliminación de radicales libres y degradan H 2 O 2 y (O2 −•).2 1,23 Estas enzimas se localizan cerca de los lugares de producción de oxidantes e incluyen:

1. Catalasa, presente en los peroxisomas, que descompone H 2 O 2

(2H 2 O 2 →O 2 + 2H 2 O).

2. Superóxido dismutasas (SOD), presentes en muchos tiposcelulares y que convierten (O 2 −•) en H 2 O 2 (2(O2 −•) + 2H →H 2 O 2 + O 2 ). Dentro de este grupo se incluyen las SOD de manganeso, que

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