Farmacología. Permeabilidad. Naturaleza ácida o básica

Farmacología  

Farmacocinética: estudia la serie de procesos biológicos que modifican las concentraciones plasmáticas de los fármacos y sus metabolitos, en la sangre, los tejidos (incluyendo el sitio de acción) y las excretas  

Permeabilidad:

• Para que se produzcan efectos farmacológicos, el farmaco debe alcanzar el sitio anatómico de acción en cantidad suficiente.
• Para que el fármaco llegue al sitio de acción, este debe de ser capaz de atravesar las barreras fisiológicas que limitan el acceso de substancias extrañas al interior del organismo
• Para que el fármaco logre atravesar las membranas tiene que cumplir ciertos requisitos de acuerdo a los  tipos de mecanismos de transporte
• Tipos de transporte:

• Pasivo
• Facilitado
• Activo

Naturaleza ácida o básica:

• pKa (constante de disociación ácida): es la fuerza que posee las moléculas para disociarse  
• pKa / pH del medio

• Cuando el pKa y el pH son iguales los fármacos se encuentran disociados al 50% 
• La proporción de la forma no ionizada presente (y, por lo tanto la capacidad del fármaco para atravesar membranas) depende del pH y del pKa del fármaco, el pKa es el pH en el cual las formas ionizadas y no ionizadas están presentes en concentraciones idénticas  

• pH bajo:

• Ac. débil
• Poco disociado

• Base débil
• Muy disociado

• pH alto:

• Base débil
• Poco disociado

• Ac. débil
• Muy disociado

Tipos de transporte

Transporte pasivo:

• Lleva sustancias de una zona de mayor concentración a una de menor concentración

• A favor del gradiente de concentración

• No hay gasto de energía  de la membrana
• Puede hacerse por canales o través
• Composición de la membrana
• Tamaño del fármaco
• Liposolubilidad del fármaco

Transporte facilitado:

• A favor del gradiente de concentración
• Sin gasto de energía
• Proteína transportadora  

• Poros
• Canales

• Carga del fármaco

Transporte activo:

• En contra del gradiente
• Gasto de energía
• Proteínas transmembrana

• MDR
• VMAT
• SERT
• NET

Endocitosis / exocitosis

Paso de moléculas grandes o impermeables

• Endocitosis: una célula captura una sustancia, la engulle con la membrana celular y la lleva adentro
• Exocitosis: proceso de fusión de vesículas con la membrana celular y la liberación de su contenido fuera de la célula

Transportadores

• Son proteínas que ´´acarrean´´ sustancias endogenas y exogenas a través de membranas biologicas
• Las dos familias con importancia en farmacocinética son:

• ABC: ATP-binding cassette
• SLC: Solute carrier

ABC: ATP - binding cassette:

• Hay 49 genes divididos en 7 familias, los tres de importancia farmacocinética son:

• Gen ABC B1. Codifica para la glicoproteína P
• Gen ABC C. Proteína de resistencia a multifarmacos
• Gen ABC G2. Proteína de resistencia en cáncer de mama

• Se encuentran en membranas celulares e intracelulares
• Mueven los compuestos desde el citoplasma hacia afuera de las células o al interior de los organelos

• Aminoácidos
• Azúcares
• Iones
• Péptidos
• Lípidos
• Xenobióticos

• Le confiere resistencia a la célula a múltiples tipos de fármacos (diferentes en estructura y mecanismos)

• Citotóxicos
• Inmunosupresores
• Bloqueadores B y calcio
• Estatinas
• Esteroides
• Antihistamínicos
• Anticonvulsivos
• Antidepresivos  

• Se expresan en todo tipo de tejido

• Cerebro
• Hígado
• Riñón
• Intestino
• Testículos

•   Hay una variabilidad interindividual de 2 - 8 veces en la expresión de los genes, por lo tanto varía su biodisponibilidad

• Transporta principalmente compuestos de tipo:

• Hidrofóbicos neutrales
• Aniónicos

• Los polimorfismos resultan en:

• Pérdida de localización en la membrana celular
• Diferencias en la actividad del promotor del gen
• Diferencias en la expresión genética

        Formas no funcionales de la proteína

        Defectos en la transcripción

        Reducida unión a sustratos

SLC: Proteínas acarreadoras de solutos

• La familia de proteínas SLC son:

• Canales de membrana
• Facilitadores de transporte
• Transportadores secundarios

• Los compuestos endógenos que son transportados pueden ser:

• Hormonas esteroideas
• Hormonas tiroideas
• Leucotrienos
• Prostaglandinas
• Fármacos en general

• Los principales tipos son:

• OAT: Transportadores de aniones orgánicos
• OATP: Polipéptidos transportadores de aniones orgánicos
• OCT: Transportadores de cationes orgánicos
• PepT: Proteínas de transporte de péptidos

• Los SLC pueden transportar sustancias hacia dentro o fuera de las células y se expresan en:

• Hígado
• Riñones
• Cerebro
• Intestino

• Algunos polimorfismos ocasionan:

• Formas no funcionales de las proteína
• Defectos en la transcripción / localización
• Reducida unión a sustratos  

Absorción: Movimiento de fármacos desde su sitio de administración a través de barreras biológicas hasta la sangre

Vascularidad / flujo sanguíneo: remoción del fármaco  

Se denomina absorción al paso de un fármaco desde el exterior al medio interno. Existen 4 factores que determinan la absorción de un fármaco:

1. Concentración
2. Solubilidad
3. Área de la superficie absorbente  
4. Irrigación de los tejidos donde se esté administrando la droga

Tubo gastrointestinal:

• Bucal
• Gástrica
• Intestinal

Características

• Vascularidad
• Motilidad gastrointestinal
• Vaciamiento gastrico
• Contenido del TGI
• pH
• Integridad de la mucosa

Intramuscular

• Depende del flujo sanguíneo
• Se puede modificar la velocidad de liberación

Subcutánea

• Depende del flujo sanguíneo
• Las moléculas grandes se absorben mejor en la linfa

Tracto respiratorio (alveolar)

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