Desorganizacion Del Crecimiento

ANTICOLINESTERASAS

Los fármacos que inhiben a la AChE se denominan anticolinestrasas (anti ChE) y hacen que se acumulen ACh a nivel de los sitios receptores colinérgicos y, por tanto pueden deducir efectos equivalentes a la estimulación excesiva de los receptores colinérgicos a lo largo de los sistemas nerviosos central y periférico. Los agentes anti-ChE “reversibles”, cuyo ejemplo; es la fisostigmina.

Historia. La fisostigmina, llamada también eserina, es un alcaloide obtenido del Calabar o nuez de ordalía. Jobst y Hasse aislaron en 1864 un alcaloide puro y lo denominaron fisostigmina.

La neustigmina fue incluida en la terapéutica en 1931 por su acción estimulante del tubo intestinal, su eficacia en el tratamiento sintomático de la miastenia grave. La inhalación de estos compuestos producía una sensación persistente de ahogamiento y visión borrosa. El paration se convirtió en el insecticida mas utilizado de esta clase. El malation contiene también el enlace P==S.

En 1950, se sintetizo una serie de carbamatos heterocilicos, aromáticos y neftilicos, que se vio tenían un grado elevado de toxicidad selectiva contra los insectos y eran agentes anti-ChE potentes. Hoy se emplean como insecticidad el 1-naftil N-metilcarbamato y el 2-isoproxifenil N-metilcarbamato.

Estructura de la acetilcolinesterasa. La ChE existe en dos clases de formas moleculares: oligomeros homomericos simples de subunidades catalíticas y asociaciones heteromericas de subunidades catalíticas con subunidades estructurales.

Mecanismo de acción de los inhibidores de la AChE. Tres dominios definidos sobre la acetilcolinesterasa constituyen sitios de fijación para ligandos inhibidores y fundamentan las diferencias de especificidad entre la acetilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa: el saco acilico del centro activo y el sitio anionico periférico. Se fijan inhibidores reversibles como: el adrofonio tiene acción breve, a causa de la reversibilidad de su fijación a la AChE y la eliminación renal rápida después de la administración por via general. La tacrina es mas hidrófoba, cruza la barrera hematoencefalica con mayor facilidad, y si acción es mas duradera.

Otros inhibidores reversibles, como el propidin y la toxina peptídica fasciculina, se fijan al sitio anionico periférico sobre la acetilcolinesterasa.

La ChE hidroliza los fármacos que tienen un enlace esterico carbamoil, como fisostigmina y neostihmina, pero con mucho mayor lentitud que para hidrolizar a la ACh.

Los inhibidores organofosforados, como el diisopropilfluorofosfato (DFP), funcionan como verdaderos semisustratos, puesto que el resultante conjugado con las serinas del centro activo fosforilada o fosfonilada es extremadamente estable. Los inhibidores organofosfadores son de configuración tetrahedrica.

De lo anterior resulta evidente que los términos “reversible” o “irreversible”, según se aplican al ester del carbamolio y a los organofosfadores anti-ChE, respectivamente, reflejan solo diferencias cuantitativas en las tasas de disacilacion de la enzima acilica.

Acción en los órganos afectores. Los efectos farmacológicos de los agentes anti-ChE se deben promordialmente a la prevención de la hidrolisis de la ACh por la AChE en sitios de transmicion colinérgica. Por tanto, se acomula transmisor, y se intensifica la reacción a la ACh que se libera a consecuencia de los impulsos colinérgicos o que se descarga de manera espontanea desde la terminación nerviosa. Entre los agentes anti-ChE clásicos, la fisostigmina, amina terciaria, estimula también a los receptores nicotínicos.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS.

Los agentes anti-ChE pueden producir todos los efectos que siguen: 1) estimulación de la reacciones de los receptores muscarinicos a nivel de los órganos efectores automáticos; 2) estimulación, seguida de depresión o paralisis, de todos los ganglios autonómicos (vegetativos) y del musculo estriado (acciones nicotínicas), y 3) estimulación, con drepesion subsecuente ocasional, de los sitios receptores colinérgicos en el SNC.

La atropina bloquea las acciones de los compuestos anti-ChE sobre las células efectoras autonómicas y en los sitios corticales y subcorticals del SNC, n los cuales los receptores son, sonbre todo , de tipo muscarinico. De igual modo, bloquea algunas de las acciones excitadoras de los agentes anti-ChE en los ganglios autonimicos, puesto que participa la estimulación de los receptores tanto nicotínicos como muscarinicos en la ncurotransmision ganglionar. Los principales efectos de los agentes anti-ChE que tiene importancia terapéutica se relacionan con el ojo, el intestino y la unión neuromuscular del musculo estraido.

Ojo. Cuando se aplican en la conjutiva, los agentes anti-ChE producen hiperemina conjuntival y constraccion del musculo del esfínter de la pupila, alrededor del borde pupilar iris, y a nivel del musculo ciliar.

Tubo digestivo. Son indistinguibles las acciones de los diversos agentes anti-ChE. En el ser humano, la neostigmina intensifica las concentraciones gástricas y aumenta la secreción del acido gástrico. El fármaco tiende a contrarrestarse la inhibición del tono y la motilidad del estomago que induce la atropina, y fomenta el efecto estimulante de la morfina. La neostigmina estimula la porción inferior del esófago, incrementa la actividad motora de los

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