Bicho De Siete Cabezas

Topiramato antimigrañosos

Nombres Comerciales:

Topamax, Topamac, Topibrain, Topirol, Topictal.

Acción Terapéutica:

Antiepiléptico.

Indicaciones:

Epilepsia. Profilaxis de la migraña.

Farmacodinamia:

Topiramato es un agente antiepiléptico clasificado como monosacárido sulfamato sustituido. El preciso mecanismo de acción por el cuál topiramato ejerce su mecanismo de acción no se conoce. Los estudios de electrofisiología y bioquímica realizados con neuronas cultivadas han identificado tres propiedades que pueden contribuir con la eficacia antiepiléptica del topiramato. Los potenciales evocados repetidamente por una despolarización sostenida de las neuronas fueron bloqueados por topiramato de manera tiempo-dependiente,

sugestivo de una acción bloqueadora estado-dependiente, de los canales de sodio. Topiramato aumentó la frecuencia a la cual g-amino butirato (GABA) activaba los receptores GABA-A, y aumentó la habilidad del GABA de inducir un flujo de iones de cloro hacia las neuronas, sugiriendo que topiramato potencia la actividad de este neurotransmisor inhibitorio. Este efecto no fue bloqueado por flumazenil, un antagonista benzodiacepínico, ni por un incremento en la

duración del tiempo de apertura del canal, diferenciando a topiramato de los barbitúricos que modulan los receptores GABA-A.

Dado que el perfil antiepiléptico de topiramato difiere marcadamente de aquel de las benzodiacepinas, puede modular un receptor del subtipo GABA-A a ser insensible a las benzodiacepinas. Topiramato antagonizó la habilidad de kainato de activar el kainato/ampa (ácido l - amino - 3 - hidroxi - 5 - metilisoxasol - 4 - propiónico) subtipo de receptor excitatorio de aminoácidos (glutamato), pero no tuvo efecto aparente sobre la actividad de N - metil - D - aspartato (NMDA) en el subtipo de receptor NMDA. Estos efectos de topiramato dependieron de la concentración en un rango de 1mcM a 200 mcM, con mínima actividad observada con 1mcM a 10 mcM.

Además, topiramato inhibe algunas isoenzimas de la anhidrasa carbónica. Este efecto farmacológico es mucho más débil que aquel de la acetazolamida, un conocido inhibidor de la anhidrasa carbónica, y no se cree que sea un componente importante de la actividad antiepiléptica de topiramato.

En estudios en animales, topiramato exhibió actividad anticonvulsivante en el test de MES (convulsión ante electroshock máximo) en ratas y ratones, y resultó efectivo en modelos de epilepsia en roedores, los cuales incluyeron crisis tónicas y símil ausencia en ratas espontáneamente epilépticas (SER) y en crisis tónico clónicas en ratas inducidas por kindling de la amígdala o isquemia global. Topiramato resultó sólo débilmente efectivo en el bloqueo de las crisis tónicas inducidas por el antagonista del receptor GABA-A pentilenetetrazol.

Los estudios en ratones que recibieron la administración concomitante de topiramato y carbamacepina o fenobarbital mostraron una acción anticonvulsivante sinérgica, mientras que la combinación con fenitoína mostró una acción anticonvulsivante de adición. En estudios controlados con terapias combinadas no se ha demostrado correlación entre concentraciones plasmáticas de topiramato y su eficacia clínica. No se ha demostrado en

humanos evidencia de tolerancia

Farmacocinética:

Topiramato se absorbe en forma rápida y bien. Después de la administración oral de 100 mg de topiramato a personas sanas, se alcanzó una concentración plasmática máxima (Cmax) de 1,5 mg/ml en 2 a 3 horas (T max). Basados en la recuperación de la radioactividad de la orina, el grado promedio de absorción de una dosis oral de 100 mg de topiramato marcado con C14 fue de por lo menos el 81%. No hubo un efecto clínico significativo de la comida en la biodisponibilidad de topiramato. Generalmente, 13 a 17% del topiramato se une a proteínas plasmáticas. Se ha observado que con concentraciones plasmáticas superiores a los 4 mg/ml existe una pequeña capacidad de topiramato de ligarse a eritrocitos. El volumen de distribución varía en relación inversa a la dosis. El volumen promedio de distribución aparente fue de 0.80 a 0.55 l/kg para una dosis única variable entre 100 y 1200 mg. Se detectó una variación por sexo en el volumen de distribución, con valores para mujeres de alrededor del 50% de aquellos observados en hombres. Esto se atribuyó al mayor porcentaje de tejido adiposo existente en pacientes del sexo femenino pero no posee consecuencias clínicas.

Topiramato no se metaboliza extensamente (=20%) en voluntarios sanos. Se metaboliza hasta un 50% en pacientes que reciben concomitantemente tratamiento antiepiléptico con drogas conocidas como inductoras de las enzimas metabólicas. Se han aislado 6 metabolitos, formados por hidroxilación, hidrólisis y gluconización, detectados e identificados en plasma, orina y heces de humanos. Cada metabolito representa menos del 3% de la radioactividad total excretada. Después de la administración de topiramato marcado con C14. Dos metabolitos, que conservan en gran parte la estructura de topiramato, fueron testeados y se encontró que poseen poca o ninguna acción anticonvulsivante.

En humanos, la principal ruta de eliminación de topiramato inalterado y de sus metabolitos es por vía renal (por lo menos 81% de la dosis). Aproximadamente el 66% de la dosis de topiramato marcado con C14 se excretó sin cambio por orina dentro de los 4 días posteriores. Después de dosis de 50 mg y 100 mg de topiramato administrados dos veces al día, el aclaramiento renal medio fue de aproximadamente 18 ml/min y 17 ml/min, respectivamente. Hay evidencias de reabsorción tubular renal. Esto está sustentado por estudios realizados en ratas donde topiramato se administró conjuntamente con probenecid y se observó un incremento significativo del aclaramiento renal de topiramato. El aclaramiento plasmático en humanos es de aproximadamente 20 a 30 ml/min después de una administración oral.

Topiramato mostró una baja variabilidad, con respecto a las concentraciones plasmáticas, entre los pacientes y por lo tanto, tiene una farmacocinética predecible. La farmacocinética de topiramato en voluntarios sanos es lineal con un aclaramiento plasmático que permanece constante y un área bajo la curva de concentración plasmática que aumenta en forma proporcional a la dosis con un rango de dosis entre 100 y 400 mg administrados en una única dosis oral. A los pacientes con función renal normal les puede llevar entre 4 y 8 días alcanzar concentraciones plasmáticas estables. La Cmax promedio después de dosis múltiples de 100 mg dos veces al día por vía oral, administradas a voluntarios sanos fue de 6,76 mg/ml. Después de la administración de dosis múltiples de 50

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