EFICIENCIA DE CADENA RESPIRATORIA

1.1.3. Farmacocinética y farmacodinamia de la L-asparaginasa.

Existen distintos factores que afectan la actividad de la L-asparaginasa, como por ejemplo la depuración de la enzima en suero, la resistencia de las células tumorales, la formación de anticuerpos anti-asparaginasa, así como la formación de asparagina de novo por el hígado, y la ingesta nutricional del aminoácido.15, 21,22 La L-asparaginasa de E. coli posee una vida media de 26 a 30 horas, mientras que la de Erwinia es de 16 horas; ambas son eliminadas relativamente rápido en comparación con los 5.5 a 7 días que posee la vida media de la PEG-asparaginasa.15,21 Un aspecto importante es que la asparaginasa de Erwinia es menos tóxica que la de E.coli, pero hasta cierto punto menos efectiva, ya que se ha observado que ocurren mas recaídas al sistema nervioso central con ésta que con la de E. coli.23 Las dosis de la enzima varían mucho entre los diversos protocolos, esquemas habituales son: Asparaginasa de E. coli a 10,000 UI/m2, PEG-asparaginasa a dosis de 2500 UI/m2 y la de Erwinia a dosis de 20,000 UI/m2 .15 El origen bacteriano de la asparaginasa tiene como consecuencia una indeseada antigenicidad que puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-asparaginasa.14,24-26 La presencia de anticuerpos anti-asparaginasa se ha registrado hasta en 70% de los niños y 79% en los adultos15,27

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1.1.3.1. Sensibilización a la enzima L-Asparaginasa.

Además de la formación de anticuerpos, se pueden encontrar reacciones alérgicas, incluyendo las anafilácticas hasta en un 40% de los niños.19,28 (Tabla 1) Tabla 1. Reacciones alérgicas a la L- asparaginasa Reacciones locales o generalizadas Dolor Edema Urticaria Eritema Rash macular Prurito Insuficiencia respiratoria grave Fiebre Angioedema Pérdida de la conciencia Anafilaxia Existe considerable controversia con respecto a la relación entre la formación de anticuerpos IgG anti-asparaginasa, la alergia al medicamento mediada por IgE, la conducta terapéutica a seguir, la evolución y respuesta clínica en caso de formación de anticuerpos. Estas reacciones adversas pueden estar mediadas por anticuerpos de las clases IgG, IgE, el complemento, o más de uno a la vez.27,29

Por otra parte, se ha demostrado la actividad de anticuerpos IgE en pacientes

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con LLA mediante la liberación de histamina de los leucocitos después de su incubación in vitro con L-asparaginasa.27 Esta parece ser la base de la reacción alérgica y probablemente de la reacción anafiláctica al medicamento. La alergia es una reacción de hipersensibilidad a un antígeno mediada inmunológicamente, manifestándose como inflamación tisular y disfunción orgánica, esta tienen una base genética, pero las manifestaciones clínicas de la enfermedad dependen tanto de la respuesta inmune como de la exposición al antígeno.30,31 Algunas de las reacciones indeseadas a la enzima L-asparaginasa se encuentran dentro de la clasificación de hipersensibilidad (Tabla 2), especialmente los tipos I y III.32 Algunas de las manifestaciones pueden ser mediadas por IgE y otras probablemente por activación inespecífica de las células cebadas.33

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Tabla 2. Clasificación de los mecanismos de hipersensibilidad

Tipo I o hipersensibilidad inmediata Mediada por IgE, la cual al unirse al alergeno activa la degranulación de las células cebadas. La reacción ocurre en minutos y su manifestación clínica depende del efecto de los mediadores en los sitios de acción y en los órganos. La respuesta alérgica mediada por IgE consta de dos subgrupos, atopía y anafilaxia, esta última es la forma más severa de alergia sistémica. Un ejemplo sería la alergia a la picadura de abeja.

Tipo II o hipersensibilidad mediada por anticuerpos Incluye anticuerpos de la clase IgG e IgM, los cuales se unen a receptores celulares y activan la cascada del complemento, destruyendo la célula a la cual se unieron. Un ejemplo sería la anemia hemolítica autoinmune.

Tipo III o hipersensibilidad mediada por complejos inmunes Ocurre cuando un antígeno se une a IgG o IgM, formando complejos inmunes los cuales se pueden depositar en tejidos o en el endotelio vascular, dañándolos, ya sea por activación del complemento, generación de anafilotoxinas o quimiotaxis de polimorfonucleares. El ejemplo mas característico es la enfermedad del suero.

Tipo IV, mediada por células T o hipersensibilidad tardía Tarda de 1 a 2 días en aparecer, está mediada por células T activadas, las cuales liberan citocinas y activan macrófagos. El ejemplo mas conocido es la dermatitis por contacto.

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Se ha estudiado la presencia de anticuerpos IgG anti-asparaginasa en pacientes que han recibido la enzima, incluyendo pacientes con reacciones adversas y aquellos que no sufrieron evento adverso alguno. Los resultados demuestran una correlación entre la presencia de títulos elevados al medicamento y el desarrollo de hipersensibilidad,24,26 sin embargo, no todos los pacientes en los que se desarrollan títulos elevados de anticuerpos anti-asparaginasa presentan manifestaciones clínicas, ni se ha establecido un criterio definitivo en cuanto a la influencia de estos anticuerpos y la reacción al tratamiento de inducción. Un punto interesente, es que recientemente se investigó la farmacocinética de la dexametasona en el tratamiento de la LLA, droga usada extensamente en conjunto con la L-asparaginasa en la terapia antileucémica.5 Los resultados obtenidos mostraron que la dexametasona no solo es una droga que posee una farmacocinética muy variable,

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