Glucolisis

1.- Mediante figuras, explique el mecanismo de acción y los efectos metabólicos de los fármacos que utilizo la paciente para el tratamiento de su diabetes.

Glibenclamida

Las sulfonilureas tienden a desarrollar hipoglicemia, aceleran la apoptosis y el agotamiento de las células beta y alteran la función endotelial con un riesgo aumentado para las complicaciones isquémicas Aunque debido a la heterogenicidad intrínseca de la patogénesis de la diabetes tipo 2 las sulfonilureas permanecen como una opción terapéutica

Las sulfonilureas estimulan la liberación de insulina por las células beta del páncreas y el aumento de la sensibilidad de los tejidos periféricos a esta hormona, siendo útiles en el tratamiento de diabéticos tipo 2. Su principal blanco es el receptor de sulfonilureas, especificamente un componente del canal de potasio ATP-sensible, inhibiendo la salida de potasio de la célula beta pancreática lo que conduce a la despolarización de la membrana y a la entrada de calcio extracelular que a su vez favorece la exocitosis de los gránulos de insulina.

Este canal se encuentra cerrado en condiciones fisiológicas y se abre cuando las concentraciones de ATP intracelular caen por debajo de 1mM. Es corresponsable del acortamiento del potencial de acción y de la salida de K+ de la célula que ocurre durante la isquemia miocardica. Este canal presenta rectificación hacia adentro y puede abrirse con drogas como los activadores de los canales de potasio (minoxidil) o bloquearse con antidiabéticos orales y antiarritmicos como la quinidina.

Los efectos extra pancreáticos de las sulfonilureas han sido reconocidos. Recientemente estudios usando técnicas de biología molecular mostraron que los SUR están expresados en una gran variedad de tejidos, incluyendo otros órganos endocrinos(6), posteriormente estudios demostraron que SUR ARNm esta presente en adenoma pituitario humano sugiriendo que los SUR están expresados en células de la adenohipófisis(7). Más recientemente, se demostró que los SUR ARNm están presente en células corticotropicas, sugiriendo los resultados de los estudios realizados que las sulfonilureas podrían influenciar la expresión de Proopiomelanocortina así como la secreción de Adrenocorticotropina(8). Sin embargo, es necesaria la realización de otros estudios clínicos acerca del efecto de las sulfonilureas sobre la síntesis y secreción de hormonas pituitarias para clarificar el rol fisiológico de las sulfonilureas en los tejidos extra pancreáticos, incluyendo la glándula pituitaria anterior.

En el transcurso de los meses iniciales de la terapéutica con sulfonilureas hay un aumento de la concentración plasmática de insulina en ayuno, así como de la respuesta con insulina ante la exposición de glucosa por vía oral. La insulina liberada por el páncreas entra a la vena porta, y la hiperinsulinemia portal resultante suprime la tasa basal elevada de producción de glucosa hepática. Además del nivel elevado de insulina arterial, aumenta la captación de glucosa por parte del tejido muscular, llevando esto a una reducción en los niveles de glucosa en plasma después de las comidas. Con la administración crónica, las cifras circulantes de insulina declinan hasta llegar a las cifras previas al tratamiento.

La paciente respondió desde el inicio del tratamiento con sulfonilureas pero después de varios años presenta una falla de respuesta (fallo secundario) que puede deberse a que después de 5 a 7 años por razones aún no completamente conocidas y parece ser multifactoriales ocurre este evento; Se postula que puede deberse al agotamiento de la capacidad de la célula beta para segregar insulina, mal cumplimiento dietético, obesidad o la aparición de infecciones o stress. También se sugiere que la disminución de la secreción basal de insulina y no la estimulada, es probablemente uno de los mayores factores asociados con la resistencia secundaria a sulfonilureas en Diabéticos tipo 2.

Después de descontinuarla y volver a retomar su uso se sabe que posterior a una buena respuesta inicial a la terapia con sulfonilureas, la tasa de fracaso secundario es de aproximadamente 3% a 5% por año, y después de 10 años, la mayoría de los pacientes tratados con sulfonilureas requieren un segundo agente oral. Comúnmente se asevera que la tasa alta de fracaso secundario está relacionada con la incapacidad del páncreas en mantener su tasa aumentada de secreción de insulina en respuesta a la estimulación a largo plazo de las sulfonilureas. Además estudios realizados actualmente encontraron en el tratamiento crónico con glibenclamida un defecto en la secreción aguda de insulina inducida por esta, confirmándose estudios previos que mostraban que la exposición de los islotes pancreáticos a sulfonilureas causaba disminución en la sensibilidad para el mismo estímulo(9-10), se sugiere que esto se debe a que el tratamiento crónico con sulfonilureas podría causar un defecto en la secreción de insulina inducida por sulfonilureas por reducción del número de canales K-ATP funcionales sobre la superficie celular(

Metformina

En la paciente, después de un tiempo prolongado con glibenclamida y debido a que dejó de ser efectiva se reemplazó por Metformina. Principalmente la metformina ocasiona:

a. Disminución de la producción hepática de glucosa ya que inhibe la gluconeogénesis y la glucógenolisis.

b. Elevación de la sensibilidad a la insulina en el músculo mejorando la captación de la glucosa periférica y su utilización.

c. Retrasa la absorción intestinal de la glucosa.

Su mecanismo de acción diferente a la de la glibenclamida le permitió controlar adecuadamente los niveles de glucosa, pero uno de los problemas que puede presentar, principalmente en presencia de insuficiencia renal es la acidosis láctica que puede conllevar a la muerte.

La metformina es una molécula hidrofílica básica, cuya difusión pasiva a través de la membrana celular es muy limitada. Su absorción ocurre principalmente por el intestino delgado a través de los receptores de monoaminas de la membrana plasmática y se excreta sin cambios en la orina.

La activación de la proteincinasa activada por AMP (AMPK) esta asociada estrechamente con los efectos pleiotrópicos de la metformina. La AMPK es una proteína vista como un medidor del estado de energía celular y sistémica y desempeña un papel decisivo en la protección de las funciones celulares en condiciones de bajo valor energético. Es activada por el incremento en la proporción

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