LA ISOMERIA EN LA INDUSTRIA: UN ENSAYO APLICATIVO

LA ISOMERIA EN LA INDUSTRIA

INTRODUCCION

Vamos a referirnos a los estereoisomeros, en particular a los enantiómeros y a los isómeros cis-trans, enfatizando la aplicación, de este tipo de isomería, en dos sectores sensibles, la industria farmacéutica y la industria alimentaria.

Consideramos necesario recordar que:

En la primera parte abordaremos el tema en la industria farmacéutica, las patentes y la producción de medicamentos , el compuesto, escogido es la cetirizina. Al referirnos a los diastereómeros, los ácidos grasos trans, deben tener especial atención, por encontrarse presente en nuestra dieta; la industria alimentaria, debe afrontar el dilema de sustituirlos a través de diferentes estrategias.

1. ENANTIOMEROS: Mezclas Racémicas y compuestos levo

1.1 GENERALIDADES

La estructura tetraédrica de los enlaces del carbono dicta algunas propiedades de los compuestos orgánicos que sólo pueden explicarse por medio de las relaciones espaciales. Cuando cuatro grupos distintos de átomos están unidos a un átomo de carbono central, pueden construirse dos moléculas diferentes en el espacio. Por ejemplo, el ácido láctico (ver figura 1) existe en dos formas; este fenómeno es conocido como isomería óptica. Los isómeros ópticos o enantiómeros se relacionan del mismo modo que un objeto y su imagen en el espejo: el CH3 de uno refleja la posición del CH3 del otro, el OH refleja al OH..., al igual que un espejo colocado ante un guante de la mano derecha refleja la imagen de un guante de la mano izquierda.

Figura 1

Figura 2

Los isómeros ópticos tienen exactamente las mismas propiedades químicas y físicas, excepto una: el sentido en que cada isómero gira el plano de la luz polarizada.

El ácido dextroláctico gira el plano de la luz polarizada a la derecha, y el ácido levoláctico a la izquierda. El ácido láctico racémico (una mezcla 1:1 de ácido dextroláctico y ácido levoláctico) presenta una rotación cero porque los giros hacia derecha e izquierda se cancelan mutuamente.

Existen diferentes métodos que permiten sintetizar moléculas quirales y, por tanto, de controlar la quiralidad. Esto se emplea en particular en la síntesis de los medicamentos, que en su mayor parte están formados por moléculas quirales. La síntesis química de los compuestos ópticamente activos se puede obtener por igual probabilidad de formación de una y otro enantiómero. Cuando se quiere obtener por separado las formas de rotación (+) y la rotación (-), se debe separar la mezcla. El proceso de separación de los enantiómeros en una mezcla racémica se denomina resolución.

Sabemos que cuando los reaccionantes inactivos forman un compuesto quiral resulta una mezcla racémica. También sabemos que los enantiómeros que la constituyen tienen propiedades físicas idénticas exceptuando la dirección de desviación de la luz polarizada, por lo que no pueden separase por los métodos usuales de destilación o cristalización fraccionadas, sin embargo ¿cómo se obtienen tales compuestos ópticamente activos? Algunas sustancias ópticamente activas se obtienen de fuentes naturales dado que generalmente los organismos vivos solamente producen un enantiómero del par. Así solamente se forma el (-) 2 metil - 1 butanol en la fermentación de los almidones con levadura y solo el ácido (+) láctico CH3 CHOHCOOH en la contracción muscular; de los jugos de frutas solamente se obtienen el ácido (-) málico, HOOCH2CHOHCOOH y de la corteza de la chichona solo la (-) quinina.

Los enantiómeros son un tipo de estereoisomeros. Según la disposición espacial se denominan “S” o “R” y según su actividad óptica (plano hacia el cual desvían la luz polarizada) dextrógiros (d) o levógiros (l). Se caracterizan por presentar imágenes especulares no superponibles.

1.2 ENANTIOMEROS Y NUEVAS FORMAS FARMACEUTICAS ORALES

Tras la comercialización de los enantiómeros puros, que se han registrado en los últimos años cuando ya existía el racémico; se plantea el análisis de las diferencias en cuanto a su seguridad o eficacia frente a sus respectivas mezclas racémicas a las dosis bioequivalentes.

¿Están comercializados con la finalidad de sustituir al racémico una vez caducada su patente o realmente presentan un mejor perfil farmacoterapeutico?

La mayoría de los medicamentos disponibles son mezclas racémicas, conteniendo la misma proporción de cada enantiómero (R y S) o (l y d).

Ventajas “teóricas” que presentan los enantiómeros

1. El enantiómero simple presenta mayor eficacia y menos efectos adversos que la mezcla racémica.

2. Se precisan menos dosis para conseguir el efecto terapéutico requerido.

3. Se reducen las posibilidades de interacción con otros medicamentos, al tratarse de un solo componente.

A continuación un resumen de una hoja de evaluación de medicamentos, hemos seleccionado a la levocetirizina.

1.3 LEVOCETIRIZINA

La levocetirizina es un antihistamínico de tercera generación derivado de la cetirizina, un antihistamínico de segunda generación. Químicamente, la levocetirizina es el enantiómero activo de la cetirizina. Significa que el enantiómero inactivo ha sido suprimido del producto final. No tiene ningún efecto adicional respecto a la cetirizina

Formula Estructural de Levocetirizina

Los antihistamínicos orales son la base del tratamiento de la rinitis alérgica leve o con síntomas ocasionales, presentando como ventaja el rápido comienzo de acción y alivio de los síntomas. La investigación de los laboratorios, desde la aparición del primer antihistamínico hasta los actuales, ha ido destinada a mejorar los efectos adversos. La levocetirizina (R-cetirizina) es el enantiómero activo de la cetirizina y actúa como antagonista selectivo de los receptores H1 periféricos, presentando una afinidad dos veces mayor que la de la cetirizina lo que se traduce en una mayor potencia, de modo que 5 mg de levocetirizina presenta una actividad comparable a 10 mg de cetirizina

En la Tabla 1 se recogen las comparaciones del enantiómero y de la mezcla racémica

Principio activo Nombre comercial Presentación PVP (€) Dosis día Coste tto día (€)

Levocetirizina Mantel® , Xazal 5 mg comp 11,17 5 mg 0,56

Cetirizina Alerlisin®, Zyrtec®, Virlix®, EFG 10 mg comp 5,80 – 7,75 10 mg 0,29- 0,39

HOJA DE EVALUACION DE MEDICAMENTOS DE CASTILLA LA MANCHA. Vol. V, N° 2 Año 2004 García Gomez Cristina, Lloret Callejo Angeles Residente de 4° año de Farmacia Hospitalaria. Hospital de Albacete. Farmacéutica Atención Primaria. Albacete

Levocetirizina y cetirizina presentan una eficacia similar pese a su diferencia de dosis; por lo tanto no supone ningún beneficio.

Respecto a los efectos adversos, tienen un perfil similar.

En la rinitis alérgica perenne la levocetirizina a una dosis de 5 mg es más eficaz que cetirizina en cuanto a la reducción de la congestión nasal. Pese a esto, no presenta ninguna mejora respecto a ella en eficacia, seguridad o posología.

1.4 CONCLUSIONES

1. Por los estudios evaluados, la principal ventaja de la levocetirizina es su mayor potencia, lo que le permite el empleo de dosis menores 5mg vs. 10 mg de la Cetirizina. Esta ventaja no supone ninguna mejora terapéutica frente a otros antihistamínicos comercializados.

2. La levocetirizina no aporta ninguna ventaja en términos de eficacia, seguridad y posología respecto al compuesto original, cetirizina, y además tiene un coste superior.

3. Se requieren más estudios para establecer su lugar en la terapéutica. Con lo publicado hasta la fecha da la impresión de tratarse de una estrategia comercial.

2. DIASTEREOMEROS: Grasas trans:

2.1 GENERALIDADES

Los ácidos grasos insaturados son moléculas de ácidos grasos que contienen al menos un doble enlace. Los ácidos grasos son los que componen las grasas que consumimos diariamente.

Los enlaces dobles en los ácidos grasos insaturados previenen la rotación de los carbonos alrededor del eje del enlace doble. Esta rigidez da origen a los denominados “isómeros geométricos” Los prefijos latinos Cis y Trans describen la orientación de los átomos de hidrogeno con respecto al enlace doble. Cis significa “en el mismo lado” y Trans significa “en el lado opuesto”.

Diagrama de la estructura molecular de distintos ácidos grasos

Ácidos grasos saturados Ácido graso Cis-insaturado Ácido graso Trans-insaturado

átomos de carbono saturados (cada uno con 2 hidrógenos) unidos por un solo enlace Átomos de carbono insaturados (cada uno con 1 hidrógeno) unidos por enlace doble. Configuración cis Átomos de carbono insaturados (cada uno con 1 hidrógeno) unidos por enlace doble. Configuración trans

Un ácido graso cis es un ácido graso insaturado que posee los grupos semejantes o idénticos (generalmente grupos –H) en el mismo lado de un doble enlace. Los ácidos grasos cis son isómeros de los ácidos grasos trans, en los que los –H se disponen uno a cada lado del doble enlace.

Los ácidos grasos con dobles enlaces cis no son cadenas rectas sino que poseen un "codo" en el punto donde está el doble enlace; por el contrario, los trans son rectilíneos; los dobles enlaces cis son mucho más comunes en los seres vivos

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