SECRECION DE LIPIDOS BILIARES Y LITOGENESIS

SECRECION DE LIPIDOS BILIARES Y LITOGENESIS

(FISIOPATOLOGÍA DE LA LITIASIS BILIAR)

MEC-231-A

Dr. Juan Fco. Miquel P.

Departamento de Gastroenterología

Facultad de Medicina

Pontificia Universidad Católica de Chile

Objetivos principales:

1. Conocer la relevancia, origen y mecanismos de secreción hepática de lípidos biliares (colesterol, sales biliares y fosfolípidos).

2. Conocer la composición y las funciones fisiológicas de la secreción biliar.

3. Conocer los mecanismos fisiopatológicos involucrados en la formación de cálculos en la vesícula biliar y la composición química de los cálculos.

4. Comprender la relevancia epidemiológica, las consecuencias e implicancias clínicas generales de la colelitiasis.

I. SECRECION DE LIPIDOS BILIARES

A. Introducción

El hígado es un órgano central en el metabolismo del colesterol corporal y el único órgano capas de secretar hacia el medio externo, vía secreción biliar, cantidades significativas de colesterol, ya sea como colesterol libre o mediante su conversión a sales biliares. El colesterol es una molécula esteroidal fundamental en la estructura de las células (membranas celulares) y sirve como sustrato para distintas moléculas que cumplen funciones biológicas muy relevantes (e.j. hormonas esteroidales, vitamina D, sales biliares). Dado que el colesterol es a su vez una molécula altamente insoluble en agua y es tóxica para la célula cuando está en exceso, se requieren mecanismos que regulen finamente su balance corporal e intracelular, como también su transporte en fluidos corporales (plasma y bilis). Alteraciones en la regulación de este balance metabólico llevan al desarrollo de enfermedades altamente prevalentes en nuestra población, como lo es la aterosclerosis (precipitación de colesterol en las paredes arteriales) y la colelitiasis (precipitación de colesterol en la vía biliar).

B. Secreción hepática de colesterol biliar

El hígado capta en forma muy eficiente el colesterol lipoproteico tanto de origen dietético (transportado en el plasma en quilomicrones, rQM) como de origen endógeno proveniente de los órganos periféricos (ej. músculos y tejido graso) vía receptores lipoproteicos específicos (receptores de rQM, LDL, HDL) y tiene la capacidad (al igual que toda célula) de sintetizar colesterol de novo a partir de acetato (colesterol de neosíntesis). El colesterol dentro del hepatocito (tanto el proveniente de lipoproteínas como de neosíntesis) tiene distintas posibilidades de destinación: a) puede ser esterificado para ser almacenado en gotas de grasa o ser incorporado a partículas lipoprotéicas VLDL para secreción hacia el plasma; la enzima clave en esta vía metabólica es denominada ACAT (acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase), b) puede ser incorporado a la membrana plasmática y/o membranas de organelos intracelulares, c) puede ser destinado a síntesis de sales biliares (SB) para su posterior secreción biliar; las enzimas limitantes de esta vía metabólica son la colesterol 7--hidroxilasa (Cyp7a1) y la oxysterol 7--hidroxilasa (Cyp7b1); esta función metabólica sólo ocurre en el hígado, y d) puede ser secretado como colesterol libre hacia la bilis, junto a SB y fosfolípidos. Estas vías metabólicas del colesterol en el hígado se grafican en la figura 1. De esta forma el hígado es un órgano clave en censar y regular los niveles de colesterol en el plasma y es la principal vía de excreción o escape de moléculas esteroidales en nuestro organismo.

El colesterol hepático que será secretado hacia la bilis, debe primero ser destinado vectorialmente hacia el polo canalicular del hepatocito; una vez alcanzado este compartimento celular, debe salir hacia el lumen biliar (canalículo biliar) y ser mantenido en una solución estable. No está aún del todo claro los mecanismos responsables de la destinación del colesterol hacia el polo canalicular y como esta molécula alcanza el lumen biliar. Lo que sí sabemos es que la secreción biliar de colesterol requiere como fuerza impulsora indispensable la secreción concomitante de los otros dos lípidos biliares, sales biliares y fosfolípidos (figura 2). Si se bloquea hipotéticamente la secreción de sales biliares y/o de fosfolípidos, el hígado será incapaz de secretar colesterol hacia la bilis.

C. Secreción hepática de sales biliares (SB)

Las SB son detergentes corporales naturales y se sintetizan exclusivamente en el hígado a partir de colesterol mediante una cascada enzimática. El hígado sintetiza ácido cólico y quenodeoxicólico (denominadas SB primarias), las que son conjugados con aminoácidos glicina o taurina. Las SB son transportadas hacia el polo canalicular del hepatocito y secretadas hacia la bilis contra una gradiente de concentración mediante la acción de un transportador de membrana denominado BSEP (bile salt export protein). Las SB secretadas hacia la bilis son la principal fuerza osmótica (solutos con capacidad osmótica) para la secreción de agua hacia el lumen biliar y la mantención del flujo biliar. La secreción de colesterol y lecitina es a su vez dependiente de la secreción de sales biliares, dada la capacidad detergente (pueden solubilizar lípidos como colesterol y lecitina) de estas moléculas. Las sales biliares secretadas hacia la bilis alcanzan el intestino y en el íleon distal son recaptadas eficientemente por un receptor ileal específico (Ibat), llevadas por vía portal al hígado donde son recapturados en forma muy eficiente por un transportador ubicado en el polo sinusoidal del hepatocito (NTCP) para ser nuevamente secretado hacia la bilis. De esta forma las SB pasan a formar parte de lo que se denomina la circulación enterohepática de SB (figura 3). Normalmente, casi la totalidad de la masa de SB en el organismo (denominado pool de SB) está confinado a la circulación enterohepática de SB. Las SB expuestas a las bacterias intestinales pueden sufrir deconjugación (remoción de aminoácidos) o dehidroxilación, formando las denominadas SB secundarias (deoxicólico, litocólico). Las SB, ademásde ser productos finales de degradación del colesterol, cumplen importantes funciones metabólicas como por ejemplo: a. mantener el flujo biliar, b. solubilizar el colesterol biliar, c. solubilizar y emulsionar nutrientes liposolubles (colesterol, grasas, vitaminas liposolubles) permitiendo su absorción intestinal.

D. Secreción hepática de fosfolípidos

Los fosfolípidos constituyen los segundos solutos de la bilis desde un punto de vista cuantitativo. El hígado secreta casi exclusivamente fosfatidilcolina (o lecitina), lo que refleja un mecanismo

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