SÍNTESIS DE COLESTEROL

SÍNTESIS DE COLESTEROL

 Aunque todos los tejidos pueden sintetizar colesterol (p. ej., glándulas suprarrenales, ovarios, testículos, piel e intestino), la mayoría de las moléculas de colesterol se sintetiza en el hígado. La síntesis de colesterol puede dividirse en tres fases:

l. formación de HMG-CoA (P-hidroxi-p-metilglutaril-CoA) a partir de acetil-CoA,

2. conversión de HMG-CoA en escualeno, y

3. conversión de escualeno en colesterol.

1.- La primera fase de la síntesis de colesterol es un proceso citoplásmico. La condensación de dos moléculas de acetil-CoA para formar p-cetobutiril-CoA (que también se denomina acetoacetil-CoA) está catalizada por la tiolasa.

En la reacción siguiente, la f3-cetobutiril-CoA se condensa con otra molécula de acetil-CoA para formar la f3-hidroxi-f3 metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Esta reacción la cataliza la f3-hidroxi-f3-metilglutariJ-CoA sintasa (HMG-CoA sintasa):

La HMG-CoA reductasa que cataJiza la última reacción es el paso limitan te de la velocidad de la síntesis de colesterol. Una acumulación de colesterol en la célula, bien sea por síntesis endógena o bien por la captación y degradación de las LDL, reduce la actividad de la HMG-CoA reductasa de dos maneras: inhibe la síntesis de HMG-CoA reductasa y aumenta la degradación de la enzima que ya existe. La actividad y la concentración celular de la HMG-CoA reductasa, que se sitúa en la cara citoplásmica del RE, están afectadas en varios grados por la concentración de productos intermediarios de la ruta (p. ej., mevalonato, famesol, escualeno y 7-deshidrocolesterol). Sin embargo, permanece aún por resolver el mecanismo preciso por el que se regula esta enzima estratégicamente situada. En un conjunto de reacciones citoplásmicas, el mevalonato se convierte a continuación en farnesil pirofosfato. La mevalonato quinasa cataJiza la síntesis de fosfomevalonato. Una segunda reacción de fosforilación que cataliza la fosfomevalonato quinasa da lugar al S-pirofosfomevalonato.

(La solubilidad en el citoplasma de estas moléculas hidrocarbonadas se incrementa de forma significativa por las reacciones de fosforilación.) El S-pirofosfomevalona- to se convierte en isopentenil pirofosfato en un proceso en el que hay una descarboxiJación y una deshidratación:

El isopentenil pirofosfato a continuación se transforma en su isómero dimetiJalil pirofosfato por la isopentenil pirofosfato isomerasa. (El grupo CH2=CH-CH2 - sobre una molécula orgánica se denomina grupo alilo.)

El geranil pirofosfato se produce durante una reacción de condensación entre el isopentenil pirofosfato y el dimetilalil pirofosfato (Fig. 12-24). El pirofosfato también es un producto de esta reacción y de dos reacciones sigu ientes. (Recuerde que las reacciones en las que se libera pirofosfato son irreversibles debido a la posterior hidrólisis del pirofosfato.) La geranil transferasa cataliza la reacción de condensación

entre el geranil pirofosfato y el isopentenil pirofosfato que da lugar al farnesil pirofosfato. El escualeno se sintetiza cuando la farnesil transferasa (una enzima microsómica) cataJiza la condensación de dos molécu las de farnesil pirofosfato. (A la farnesil transferasa se la denomina también escualeno sintasa.) Esta reacción requiere NADPH como donador de electrones. La última fase de la ruta de biosíntesis de colesterol (Fig. 12-25) comienza con la unión del escualeno a una proteína transportadora citoplásmica específica que se denomina proteína transportadora de esteroles. La conversión del escualeno en lanosterol tiene lugar con el intermediario unido a esta proteína. Las actividades enzimáticas que se requieren para la formación del epóxido dependiente de oxígeno (escualeno monooxigenasa) y la posterior ciclación (2,3-oxidoescualeno lanosterol cicJasa) que dan lugar a la síntesis de lanosterol se encuentran en los microsomas. La escualeno monooxigenasa requiere para su actividad NADPH y FAD. Tras su síntesis, el lanosterol se une a una segunda proteína transportadora, a la que permanece unido durante las reacciones restantes. Todas las actividades enzimáticas que cataJizan las 20 reacciones restantes necesarias para convertir el lanosterol en colesterol están embebidas en las membranas microsómicas. En un conjunto de transformaciones que utilizan el NADPH y el oxígeno, ellanosterol se convierte en 7-deshidrocolesterol. Este producto posterionnente se reduce por el NADPH para formar colesterol. Recuerde que el colesterol es el precursor de todas las hormonas esteroideas y de las sales biliares. A continuación se bosquejan brevemente estas síntesis. El metabolismo de los esteroides es muy complejo y todavía comprendido de forma incompleta. Diversas células y orgánulos figuran de forma destacada en la producción y procesado de estas potentes sustancias. La reacción inicial de la síntesis de hormonas esteroideas, la conversión del colesterol en pregnenolona (Fig. 12-26), está catalizada por la desmolasa, una enzima mitocondrial. La desmolasa es un complejo enzimático formado por dos hidrolasas, una de las cuales es una enzima citocromo P4S0' El citocromo P4SO participa en reacciones del metabolismo de los esteroides y de los xenobióticos (véase el Recuadro de Interés Especial 10.1). Tras su síntesis, la pregnenolona se transporta al RE, donde se convierte en progesterona. La pregnenolona y la progesterona son precursores de las demás hormonas esteroideas (Fig. 12-27). Además de su función precursora, la progesterona actúa como una hormona. Su papel hormonal principal es la regulación de diversos cambios fisiológicos del útero.

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