Frecuencia poblacional y efecto estimado de CNV’s materno en pruebas con índices de falsos positivos.

Figura 2 (página siguiente). Frecuencia poblacional y efecto estimado de CNV’s materno en pruebas con índices de falsos positivos.

La carga de número de copias no patogénicas incrementa en los cromosomas 13 (Panel A), 18 (panel B), y 21 (panel C) en un conjunto de 19,548 personas, predominando la ascendencia europea, se muestra para un rango de tamaños en la variación del número de copias (puntitos azules). Frecuencias de CNV en cada caja de tamaño (habla del eje X) se refieren a CNV del tamaño o largo dado. Por cada caja de tamaño, el factor estimado aumenta en la probabilidad de un falso positivo resultante de un aumento en el número de copias es señalado por un de fracciones fetales (línea gris y las coloreadas). El tamaño de los CNV en el cromosoma 18 en los pacientes 1 y 3 se encuentras destacados (líneas punteadas)

Modelado

Para modelar el efecto de las duplicaciones en el riesgo de un resultado falso positivo de un screening prenatal no invasivo, calculamos el aumento del factor teórico en la probabilidad de un falso positivo para un rango de tamaños de la variación en el número de copias en los cromosomas 13, 18 y 21 (figura 2 y 4 del apéndice suplementario). El incremento calculado depende de muchos factores, incluyendo el total de lecturas por muestra, el coeficiente de variación para el cromosoma en cuestión, la fracción fetal y la herencia fetal de la variación de número de copias maternas (Tabla S5 en el apéndice suplementario). A medida que aumenta la fracción fetal, la señal de sobrepresentacion se va perdiendo si la variación en el número de copias no es trasmitida al feto, y cada vez más largas duplicaciones son necesarias para alcanzar el mismo factor de incremento en la probabilidad de un falso positivo. Al contrario, si la variación en el número de copias es transmitida al feto, la herencia cromosomal de la madre también contribuye a la señal de sobrepresentacion, obviando la dependencia de la fracción fetal. Estimamos que la variación en el número de copias que estaba presente en el paciente 1, duplicando 1.15 Mb y heredado por el feto, incrementó la posibilidad de un falso positivo en un test estadístico en el cromosoma 18 por un factor  de aproximadamente 15,650, de tal manera que en la ausencia de aneuploidia fetal, el test era casi equivalente a arrojar una moneda. La variación en el número de copias de 487-kb presente en el paciente 3 pero no heredada por el feto tuvo un efecto estimado más modesto, produciendo un aumento de la probabilidad de falsos positivos por un factor de 128 a 262 para una fracción fetal verosímil de un 5% a 20%.

Factores que contribuyen a los efectos de la variación del número de copias maternales.

Identificamos dos factores de población que contribuyeron a los efectos de la variación del número de copias maternas. Primero,  la distribución de tamaños de la variación del número de copias varía acorde a la longitud del cromosoma, con los cromosomas 13 y 18 teniendo mayores frecuencias poblacionales de grandes duplicaciones que el cromosoma 21 (figura 2). Cromosomas con mayor carga poblacional de variación en el número de copias- particularmente las más largas- deberían ser más susceptibles a falsos positivos. Segundo, el coeficiente de variación de secuencias leído para cada cromosoma modula el efecto del tamaño de la variación en el número de copias en la probabilidad de un falso positivo. Por ejemplo, el cromosoma 13,el cual tiene el coeficiente de variación más grande de los tres examinados, es el más regulado por los efectos de la variación del número de copias.

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