RALPH Steinman y el descubrimiento de CÉLULAS DENDRÍTICAS

RALPH Steinman y el descubrimiento de

CÉLULAS DENDRÍTICAS

por

MICHEL C. Nussenzweig

Laboratorio de Inmunología Molecular y el Instituto Médico Howard Hughes, El

Universidad Rockefeller, Nueva York, NY 10065, EE.UU.

En la ciencia, es un evento raro para un individuo a hacer un descubrimiento que abre un nuevo campo científico, trabajar en la vanguardia de su investigación durante cuarenta años, y vivir para ver sus esfuerzos transforman en intervenciones médicas novedosas. Ralph Steinman fue tal individuo. Su descubrimiento de las células dendríticas cambió inmunología.

ANTECEDENTES HISTÓRICOS

El descubrimiento de las células dendríticas fue un avance clave en la inmunología, porque se reunió la obra de Paul Ehrlich y Ilya Metchnikoff, quien compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1908 por su trabajo en inmunidad (Fig. 1). Ehrlich se centró en la inmunidad adaptativa y la exquisita especificidad de la respuesta serológica por el sistema inmune para producir antitoxinas, especificas. Propuso un modelo en el que las células con receptores para las toxinas reconocerían las toxinas y luego liberaran el exceso de receptores de la toxina en circulación. Ehrlich también fue el primero en formular el problema de la diversidad: si el sistema inmunológico puede responder a cualquier organismo invasor y destruirlo, ¿cómo sabe la diferencia entre antígenos propios y no propios para que se previene los ataques de uno mismo, una condición que llamó horror autotoxicus conocido hoy como autoinmunidad.

Metchnikoff, por otra parte, se centró en la inmunidad innata. El descubrió fagocitosis en larvas de estrellas de mar y propuso que hay células innatas, en particular los macrófagos, que internalizan y matan microbios. El sistema inmune proporciona una instintiva la respuesta de los fagocitos para destruir los patógenos.

¿Cómo se relacionan la adaptación y la inmunidad innata no era del todo claro en el tiempo, pero ahora sabemos que las células dendríticas son el eslabón perdido que conecta Ehrlich y Metchnikov. Las células dendríticas son una parte del sistema innato y orquestan la inmunidad adaptativa.

Steinman aprendió acerca de la inmunidad en la Escuela de Medicina de Harvard y, especialmente, durante los cursos que tomó en la biología celular durante la década de 1960 (Fig. 2). Aquellos Eran tiempos apasionantes para la inmunología. El sistema inmune se estaba vinculada a una serie de enfermedades misteriosos como lupus y artritis, que se deben a autotoxicus horror, y no hubo éxito nuevas vacunas contra infecciosa enfermedades que estaban haciendo una enorme diferencia en la salud pública.

Steinman estaba particularmente interesado en el trabajo de Macfarlane Burnet y Peter Medawar, que fueron galardonados con el premio Nobel de Medicina o Fisiología en 1960 por su trabajo sobre la tolerancia inmunológica adquirida (Fig. 3). Burnet, en en particular, había publicado una serie de conferencias en el que trató de establecer una marco teórico para explicar el dilema de Ehrlich sobre cómo el sistema inmunológico sistema distingue propio de lo no propio. Burnet describió los tres cardenales característicos de la inmunidad como la especificidad, la diversidad, y la memoria. Especificidad, pasando de nuevo a Ehrlich, las respuestas inmunes significaba que reconocen una toxina no lo hacen una reacción cruzada con una toxina diferente. Diversidad, un concepto defendido en el 1930 en el Instituto Rockefeller por el premio Nobel Karl Landsteiner, en lo a la conclusión de que incluso las sustancias que no existen en la naturaleza pueden inducir una respuesta inmune, lo que conduce a la conclusión de que el sistema inmunológico sistema puede reconocer cualquier invasor organismo, patógeno o toxina. Memoria, volviendo a Edward Jenner y la viruela en el siglo 18, es un básico la propiedad de las vacunas; una vez que el sistema inmunológico ve una toxina y vuelve a aparecer, el sistema lo reconoce y puede responder más rápido y mejor.

Para dar cuenta de estas propiedades, Burnet (Burnet, 1957; Burnet, 1958) contemporáneamente con David Talmage (Talmage, 1957) sugiere que la sistema inmune se compone de clones de células, cada una expresando una única receptor (Fig. 4). Especificidad vendría del receptor expresado en estas células (como se planteó la hipótesis de Ehrlich) y sería único para cada celda. La diversidad se explica por el gran número de clones individuales emergentes durante el desarrollo. Según la teoría de Burnet, cuando el antígeno entra en el sistema, se selecciona el clon correcto y que el clon se expande y se induce la memoria. El premio Nobel Joshua Lederberg añadió a esta idea por lo que sugiere que cualquier clones autorreactivos que surgen durante el desarrollo se suprimirían durante los encuentros con antígenos propios (Lederberg, 1959). Por último, las respuestas inmunes comienzan cuando un patógeno o antígeno entra en el sistema y provoca la expansión del clon específico, mientras que la memoria implica simplemente más células que son específicos para el patógeno así que hay un más rápido y mejor respuesta de la segunda vez.

El problema más intrigante en inmunología durante la década de 1960 fue cómo para crear una diversidad suficiente para dar cuenta de la inmunidad adaptativa. Pero tampoco Burnet ni Steinman estaba interesado en este problema. Steinman quería aprender cómo se inicia una respuesta inmune, y creía que la comprensión esta característica de la inmunidad haría posible para regular las respuestas inmunes, tanto para prevenir la autoinmunidad y para crear vacunas.

DESCUBRIMIENTO

En 1970, se unió a Steinman médico-científicos Zanvil A. Cohn y James G. Hirsch en el laboratorio de la Universidad Rockefeller de René Dubos, microbiólogo (Fig. 5), que fue discípulo de Oswald T. Avery, en cuyo Rockefeller laboratorio descubrió la gramicidina antibiótico natural en 1939 (Hirsch y Moberg, 1989; Moberg y Steinman, 2003, 2009). El laboratorio Dubos había evolucionado desde el estudio de los microbios para centrarse en las interacciones del huésped con patógenos. Metchnikoff se convirtió en el héroe de Cohn y Hirsch.

Un avance importante en la inmunología en 1967 fue el desarrollo de un método para estudiar las respuestas inmunes específicas in vitro. El sistema desarrollado Mishell por Robert y Richard Dutton involucrados antígenos mezcla con los linfocitos y las respuestas de anticuerpos de medición (Mishell y Dutton, 1967). Un hallazgo inesperado fue que los linfocitos por sí solos no son suficientes para producir respuestas inmunes y células accesorias que se requiere para iniciar inmunidad (Fig. 6). Aunque la naturaleza de las células accesorias era desconocido, que era una célula que era adherente al vidrio y su papel era el de presentar el antígeno a linfocitos.

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