Biologia Celular

Activación de caspasas a través de receptores de membrana (Death Receptors)

Una de las rutas que conduce a la activación de las caspasas se inicia con la unión de los "Death Receptors" (DR) de la superficie celular con sus ligandos específicos.

Los DR son una familia de proteínas transmembrana que pertenece a la superfamilia del receptor del TNF (factor de necrosis tumoral). Incluye a Fas (CD95), al TNFR1, a DR-3 y a los receptores TRAIL (DR-4 y DR-5). Conservan una región rica en Cys en sus dominios extracelulares, Fas y TNFR comparten una región homóloga en sus dominios intracelulares denominada dominio de muerte ("Death Domain" o DD) necesario para la transducción de la señal de suicidio celular. Los ligandos activadores de estos DR están estructuralmente relacionados entre sí, perteneciendo todos ellos a la superfamilia de genes TNF.

Cuando Fas une su ligando (FasL) ocurren fundamentalmente tres eventos:

• La trimerización del receptor inducida por el ligando.

• El reclutamiento de proteínas intracelulares asociadas al receptor.

• El inicio de la activación de las caspasas.

La unión de FasL a Fas induce la trimerización de Fas (un solo FasL une tres Fas). La región citoplasmática de cada Fas, a través del DD, recluta una molecula adaptadora que también posee DD (la FADD -"Fas Asociating protein with Death Domain"-) en su extremo C-ter; la unión se realiza a través de los DD; son dominios fundamentales, ya que una simple mutación en el DD impide la transmisión de la señal de apoptosis al interior celular.

FADD también presenta un dominio fundamental en su extremo N-ter, el DED ("Death Effector Domain"). Imprescindible para reclutar las procaspasas iniciales de la cascada, como la procaspasa 8 y/o la procaspasa 10. El reclutamiento se realiza gracias a que la procaspasa 8 tiene dos DED en su N-ter através de los cuales se une al DED de FADD.

El dominio C-ter de la procaspasa 8 contiene una región homóloga de caspasas. Justo después de su reclutamiento se produce el procesamiento de la procaspasa 8 generandose los dos fragmentos catalíticos que forman la caspasa 8 activa. Se piensa que la activación es por la oligomerización de la procaspasa 8; ya que se ha visto in vitro que la dimerización de procaspasa 8 resulta en una autoactivación por proteolisis, sugiriendo la posibilidad de que las procaspasas tengan una débil actividad proteasa y que se corten una a la otra cuando ambas están muy próximas.

3.4 Regulación de la activación de caspasas por los Death Receptors

Se ha visto que se dan tres mecanismos reguladores:

• El primer mecanismo evita el reclutamiento de las procaspasas y/o su activación en el complejo nFADD-3FAS-FASL. Hay un grupo de proteinas virales, las vFLIPS ("FADD-Like ICE Inhibitory Proteins"), que poseen dos DEDs, y

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