Como se Distrofia muscular de duchenne

Distrofia muscular de duchenne

-Introducción-

En 1987, el descubrimiento de que la distrofia muscular de Duchenne (DMD) es causada por la ausencia de la proteína distrofina en las fibras musculares esqueléticas proporcionó primero un fundamento para los tratamientos moleculares, destinados a restaurar la expresión de la distrofina. (L.Bello, 2016)

Una de las funciones principales de la distrofina es vincular el citoesqueleto a la matriz extracelular, a través de la proteína distroglicana transmembrana y su complejo proteico asociado, incluidos los sarcoglicanos. La distrofina se une a la actina citoesquelética a través de su dominio de unión a actina N-terminal 1 (ABD1) y a b-distroglicano a través de su dominio C-terminal, con el dominio central de la barra, que consta de 24 repeticiones similares a espectrina, en el medio. En ausencia de distrofina, la membrana muscular es susceptible de daño y se produce deterioro de la fibra muscular, lo que resulta en ciclos de regeneración y degeneración que resultan en fibrosis y reemplazo graso del músculo. La naturaleza parcialmente funcional de la distrofina truncada internamente proporciona una ruta para nuevas terapias. (Kevin M. Flanigan, 2014)

La distrofia muscular de duchennes es una de las enfermedades más graves  de la infancia. La enfermedad es progresiva, hereditaria y afecta casi exclusivamente a niños. A principios de la década de 1990, la expectativa de vida promedio para el grupo de pacientes era apenas de 20 años. En los últimos 20 años, sin embargo, el tratamiento y el seguimiento han cambiado mucho para que los niños diagnosticados hoy puedan tener la esperanza de sobrevivir y tener una buena calidad de vida en sus 30-40 años. (Ellen J. AnnexstadInger, 2014)

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La distrofia muscular de Duchennes se hereda de forma recesiva ligada al cromosoma  X y se debe a una mutación en el gen DMD , ubicado en el cromosoma Xp21. Hasta ahora, se han identificado más de 4 700 mutaciones diferentes en este gen muy grande. 

-Epidemiologia-

Se estima que la enfermedad aparece 1 por cada 3500-6000 niños recién nacidos, los primeros síntomas van apareciendo aproximadamente a los 2-5 años de edad con debilidad  muscular progresiva que conduce a una discapacidad grave y reducida debido a la insuficiencia cardiaca y complicaciones respiratorias.

Los portadores femeninos generalmente son asintomáticos, pero algunos muestran síntomas leves de enfermedad muscular, y alrededor del 10% pueden desarrollar miocardiopatía aislada.

-Diagnostico-

En la mayoría de los casos, el diagnóstico se presta a una combinación de expresión clínica típica, creatina quinasa de cinco dígitos y análisis de genes. (Ellen J. AnnexstadInger, 2014)

Por lo general, el diagnóstico de DMD se puede establecer en función del cuadro clínico y el hallazgo de expresión de distrofina ausente en el músculo por inmunohistoquímica y / o inmunoblot. (L.Bello, 2016)

La CK sérica está universalmente elevada tanto en DMD como en DMO, presumiblemente debido a una mayor permeabilidad de la membrana sarcolemal, y esta es casi siempre la prueba diagnóstica inicial realizada. En DMD a menudo es de 50 a 100 veces los valores normales

La expresión de distrofina ausente o alterada en una muestra de biopsia muscular sigue siendo un estándar de oro de diagnóstico, y es importante recordar que los métodos actuales de análisis genómico detectan solo alrededor del 93% al 96% de las mutaciones.

Las imágenes radiográficas  históricamente han sido de poca utilidad en el diagnóstico de la DMD, pero un trabajo muy reciente ha resaltado la sensibilidad de la resonancia magnética muscular (MRI) y en particular la señal T2 y la fracción lipídica a la progresión longitudinal de la enfermedad, lo que aumenta la posibilidad de que la MRI una medida de resultado sólida para ensayos clínicos

Los cambios histopatológicos observados en el músculo DMD son el resultado de la deficiencia de distrofina. La pérdida resultante de la integridad de la fibra muscular conduce a la necrosis de miofibras, a la fibrosis muscular y al fracaso de la capacidad regenerativa. Los cambios miopáticos crónicos y graves que conducen a la descripción de los hallazgos distróficos incluyen fibrosis y reemplazo graso, que aumentan con el tiempo, lo que lleva a un cambio miopático en la etapa final.

El análisis mutacional completo del gen DMD del ADN derivado de linfocitos es ahora una prueba clínica fácilmente disponible. En el entorno clínico apropiado, generalmente se ordena después de que se devuelven los resultados de CK en suero. La caracterización detallada de la mutación ahora se considera el estándar de atención, ya que permite la confirmación del diagnóstico de distrofinopatía y proporciona información esencial para aconsejar a la familia. Además, las terapias moleculares específicas de clase de mutación están en ensayos clínicos o se están acercando a ellos, y es imperativo considerar la idoneidad del paciente para estos.

El tamaño del gen ha presentado históricamente un desafío para el diagnóstico molecular completo. El gen DMD es el gen más grande conocido, que consiste en 79 exones repartidos en 2,4 millones de nucleótidos en el cromosoma X. Las deleciones de uno o más exones representan aproximadamente el 65% de las mutaciones DMD y BMD. (Kevin M. Flanigan, 2014)

Una caracterización precisa de la mutación causal a nivel genómico es de suma importancia para proporcionar asesoramiento genético a la familia, establecer correlaciones genotipo-fenotipo y pronóstico, y, evaluar la elegibilidad para nuevos tratamientos moleculares. El primer ensayo molecular que debe solicitarse cuando se sospecha DMD debe ser cuantitativo, es decir, proporcionar una medida del número de copias de las regiones genómicas correspondientes a cada una de las 79 DMD.exones. De hecho, alrededor del 60 al 70% de las mutaciones causantes de DMD son grandes reordenamientos (deleciones o duplicaciones) que incluyen uno o más exones. Estos se identifican fácilmente tanto en los hombres como en los portadores femeninos mediante la amplificación de la sonda dependiente de la ligadura múltiple (MLPA)

-Presentación clínica-

Los síntomas iniciales como dificultad para caminar, caídas frecuentes y dificultad para correr y subir escaleras tienden a notarse primero entre las edades de 1 y 3 años con los músculos alrededor de la pantorrilla, la pelvis y el muslo a menudo afectados primero y que aparecen notablemente más voluminosos de lo normal. Los niños con DMD generalmente necesitan una silla de ruedas a la edad de 8-14 años, ya que el debilitamiento muscular resulta en la pérdida de la ambulación. Una vez que un paciente se siente en silla de ruedas, ciertas complicaciones comórbidas progresan más rápidamente, incluyendo escoliosis y contracturas musculares. La escoliosis, que hace que la columna se curve hacia los lados y / o hacia adelante o hacia atrás, ocasiona problemas ortopédicos adicionales, ya que un hombro o la cadera se vuelven más altos que el otro, lo que conduce a problemas respiratorios potenciales a medida que la cavidad torácica disminuye. Los pacientes con DMD pueden desarrollar síntomas de miocardiopatía en la adolescencia tardía, aunque es probable que la enfermedad en este órgano haya comenzado a desarrollarse antes. La miocardiopatía hace que las cámaras del corazón se agranden y las paredes se vuelvan más delgadas y en la adolescencia o principios de los 20 la afección se asocia con problemas respiratorios y una vez que el corazón y los músculos respiratorios se dañan, la afección pone en peligro la vida. (S. Ryder, 2017)

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