Distrofia Muscular

1. Introducción

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es un trastorno genético provocado por una mutación en un único gen en el cromosoma X. Esta mutación altera la producción de la distrofina, un producto de proteína que normalmente se concentra en la unión neuromuscular. La ausencia resultante de la distrofina provoca defectos estructurales y de señalización, que dan como resultado la ruptura gradual de la fibra muscular. Con el tiempo, los adolescentes childrenand con deterioro exposición DMD en la fuerza y la función muscular. El principal resultado de esta mutación es progresiva y finalmente fatal, debilidad muscular. Además de la debilidad muscular progresiva, los niños con DMD menudo presentan déficits cognitivos. La ausencia de la distrofina, que los estudios han documentado está normalmente presente en el sistema nervioso central (incluyendo las cortezas cerebrales y del cerebelo), probablemente subyace los déficits cognitivos observados. En el documento actual, la hipótesis de que la ausencia de la distrofina durante el desarrollo del cerebro altera específicamente la eficacia de las vías de cerebro-cerebelosa, lo que resulta en los déficits cognitivos observados en la DMD. En pocas palabras, sostenemos que la DMD es un trastorno del cerebelo.

2. La Distrofina y el cerebro: posibles sustratos neurales de los déficits cognitivos

La ausencia de distrofina en la fibra muscular es patognomónica de la DMD. Aunque menos conocido, la distrofina es también ausente del sistema nervioso central (SNC) en los individuos afectados con el trastorno. De hecho, desde el cerebro de tipo distrofina es normalmente tan abundante como de tipo muscular distrofina (Lederfein et al., 1992), su ausencia probablemente refleja una alteración significativa en la estructura del cerebro. Estas alteraciones en la estructura de la función cerebral impacto cerebro, y es probable que subyacen a los déficits cognitivos observados en niños con DMD. Comenzamos presentando evidencia de que DMD se asocia con alteración de la estructura del cerebro y la función. Algunos de los datos de localización más valiosos hasta la fecha se ha recaudado desde el ratón mdx, un modelo murino de DMD que es la distrofina-deficiente. Los estudios inmunohistoquímicos de cerebro de ratón normal han demostrado que la distrofina se localiza en la corteza cerebral, el hipocampo y el cerebelo. En el cerebro del ratón mdx, sin embargo, estas áreas carecen de distrofina (Lidov et al, 1990, 1993; Huard y Tremblay, 1992; Kim et al, 1992). Además, entre estas tres áreas del cerebro, la distrofina es normalmente más abundante en el cerebelo (Lidov et al., 1990). La distrofina también se localiza en ciertos tipos de células y áreas celulares. En tanto la corteza cerebral y cerebelo, la distrofina normalmente se localiza en neuronas (Chelly et al, 1990;.. Lidov et al, 1990). En el cerebelo, que se localiza específicamente a las células de Purkinje, y no localizar a otras estructuras o procesos (es decir, las células granulares, células estrelladas, células cesta, etc) (Huard y Tremblay, 1992; Lidov et al, 1990, 1993). Un análisis más detallado revela que la distrofina es altamente enriquecido en las estructuras post-sinápticos, provocando así la especulación que está implicado en el funcionamiento sináptica (Lidov et al, 1990; Tian et al, 1996; Kim et al, 1992; Kamakura y col., 1994; Go 'recki et al, 1998). Además, hay evidencia para sugerir que dentro de las densidades de post-sinápticas, la distrofina normalmente co-localiza con los receptores GABAA (Knuesel et al., 1999). Los datos celulares descritas anteriormente han sido parcialmente comprobado en estudios con humanos. Los estudios de autopsia han documentado la ausencia de distrofina en las densidades de post-sináptica de la corteza cerebral en individuos diagnosticados con DMD (Kim et al., 1995). La normalmente “muy enriquecida” proteínas distrofina que se encuentran en el cerebro de control era “indetectable” en el cerebro de un niño con DMD (Kim et al., 1995). En otra serie de estudios de autopsia, se examinó a pacientes con trastornos del DMD y “conocidos intelectuales”, los investigadores encontraron una completa ausencia de distrofina en las neuronas cerebrales y el cerebelo (Uchino et al, 1994a, b.). Además de estas anomalías celulares, los datos de autopsias limitados también han revelado conexiones desordenadas y anomalías arquitectónicas (Rosman, 1970). Structural MRI reveló atrofia leve en algunas personas con DMD (Al-Qudah et al., 1990). Por lo tanto, existe evidencia para indicar la estructura cerebral alterada en los seres humanos con DMD, tanto en el nivel celular y en el nivel estructural Gros. En tanto en ratones y seres humanos, la expresión de distrofina parece estar regulado por el desarrollo. En los ratones, por ejemplo, las isoformas de la distrofina están involucrados en muchos tipos diferentes de tejido en desarrollo, y que la actividad parece aumentar antes del nacimiento (Sarig et al., 1999). Kim et al. (1992) encontraron diferencias en la expresión de distrofina y sus isoformas durante el desarrollo en ratones, con el cerebro de tipo distrofina exhibiendo un aumento espectacular desde el día 7 al día 10 del desarrollo (Kim et al., 1992). Esto está en contraste con la distrofina de tipo muscular, lo que aparece a la meseta mucho más rápidamente en el ratón fetal (Chelly et al., 1990). Del mismo modo, Sogos y colegas (2002) han documentado la presencia de distrofina muy temprano en el desarrollo fetal humano, y observó un aumento en su expresión hasta aproximadamente 15 semanas. Morris y sus colegas, usando muestras post-mortem de tejido cerebral de un adulto (60 años) y el feto (3,5 meses), se encontró que hay una disminución drástica de las isoformas de la distrofina después del nacimiento (Morris et al., 1995). Además de anormalidades estructurales, hay evidencia para indicar alterado el funcionamiento del cerebro en los seres humanos y los animales con DMD (para una revisión, véase Anderson et al., 2002). En los seres humanos, DMD está asociado con anomalías metabólicas del cerebro (Tracey et al., 1995). Por otra parte, la disminución del metabolismo de glucosa ha sido encontrado en áreas normalmente ricos en distrofina, incluyendo el cerebelo, estructuras temporales mediales, área sensoriomotora, y neocórtex temporal (Lee et al., 2002). En los ratones mdx, se han notificado anomalías cerebrales funcionales similares: ratones mdx exhiben alteraciones en el metabolismo de la glucosa y otras anormalidades metabólicas (Rae et al, 2002a; Tracey et al, 1996..). De interés es que las anomalías funcionales se han detectado en el nivel celular en rebanadas de tejido cerebral de ratones mdx. Específicamente, marcadas reducciones en el número de grupos de receptores GABAA inmunorreactivas

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